Vamorolona

La vamorolona , ​​vendida bajo la marca Agamree , es un corticosteroide sintético que se utiliza para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne . ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Se toma por vía oral . ^{[ 3 ]} Es un glucocorticoide atípico dual y un antimineralocorticoide . ^{[ 10 ]}

Las reacciones adversas más comunes incluyen características cushingoides, trastornos psiquiátricos, vómitos, aumento de peso y deficiencia de vitamina D. ^{[ 11 ]}

Vamorolone fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2023, ^{[ 12 ] [ 11 ]} y en la Unión Europea en diciembre de 2023. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Vamorolone está indicado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne. ^{[ 3 ] [ 11 ]}

Los efectos secundarios de vamorolona en ensayos clínicos que ocurrieron con una frecuencia del 10 % o más incluyeron el desarrollo de características cushingoides , trastornos psiquiátricos , vómitos , aumento de peso , deficiencia de vitamina D y tos . ^{[ 3 ]} Los trastornos psiquiátricos que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo incluyeron comportamiento anormal , agresión , agitación , ansiedad , irritabilidad , alteración del estado de ánimo , trastorno del sueño y estereotipia . ^{[ 3 ]} Además de los efectos secundarios anteriores, vamorolona muestra una supresión dosis-dependiente del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (eje HPA) y, por lo tanto, tiene riesgos potenciales de supresión suprarrenal e insuficiencia suprarrenal al suspender el tratamiento . ^{[ 3 ]} Vamorolona también muestra inmunosupresión y se espera que aumente el riesgo de infección , entre otros posibles efectos adversos. ^{[ 3 ]}

Los eventos adversos observados con mayor frecuencia en la cohorte tratada en los estudios clínicos incluyeron supresión suprarrenal , características cushingoides , trastornos psiquiátricos , vómitos , aumento de peso y deficiencia de vitamina D , entre otros. ^{[ 3 ]}

La vamorolona es un corticosteroide sintético , también conocido por su nombre químico 17α,21-dihidroxi-16α-metilpregna-1,4,9(11)-trieno-3,20-diona o como 16α-metil-9,11-dehidroprednisolona. Es un derivado del cortisol ( hidrocortisona ) y la prednisolona (1,2-dehidrocortisol).

Los fármacos antiinflamatorios de la clase de los corticosteroides presentan un grupo carbonilo (=O) o hidroxilo (-OH) en el carbono C11 de la cadena principal del esteroide. En cambio, la vamorolona contiene un doble enlace Δ ^9,11 entre los carbonos C9 y C11. Se ha demostrado que este cambio estructural elimina un sitio de contacto molecular con el receptor de glucocorticoides y da lugar a propiedades disociativas. ^{[ 13 ]}

En los ensayos clínicos de fase I con voluntarios adultos, se demostró que vamorolona era segura y bien tolerada, y los datos de biomarcadores sanguíneos sugirieron una posible desaparición de las preocupaciones de seguridad propias de la clase de corticosteroides. ^{[ 14 ]}

En un ensayo clínico de fase IIa de determinación de dosis en 48 niños con distrofia muscular de Duchenne (2 semanas con el fármaco, 2 semanas sin él), se demostró que vamorolona era segura y bien tolerada, y mostró datos de biomarcadores sanguíneos consistentes con una estabilización de la membrana de las miofibras y efectos antiinflamatorios, y una posible pérdida de las preocupaciones de seguridad. ^{[ 15 ]} Estos niños continuaron en un estudio de extensión abierto de 24 semanas con las mismas dosis, y este mostró una mejora dependiente de la dosis en los resultados motores, con 2,0 y 6,0  mg/kg/día sugiriendo un beneficio. ^{[ 16 ]} Estos mismos niños continuaron en un estudio de extensión a largo plazo con escaladas de dosis, y esto sugirió una mejora clínica continua a través de 18 meses de tratamiento. ^{[ 17 ]}

Se demostró que la farmacocinética poblacional (PK) de vamorolona se ajusta a un modelo monocompartimental con absorción de orden cero. Tanto hombres adultos como niños mostraron linealidad dosis-respuesta en los parámetros farmacocinéticos para las dosis examinadas, sin acumulación del fármaco durante la administración diaria. El aclaramiento aparente promedio fue de 2,0 L/h/kg en hombres y 1,7 L/h/kg en niños. En general, la vamorolona presentó una farmacocinética lineal bien definida, con perfiles similares en hombres sanos y niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD), variabilidad moderada en los parámetros farmacocinéticos y perfiles de absorción y disposición similares a los de los glucocorticoides clásicos. ^{[ 18 ]} Los análisis de exposición/respuesta han sugerido que el resultado motor del tiempo para ponerse de pie desde la posición supina mostró la mayor sensibilidad a vamorolona, ​​con el valor de AUC más bajo que proporciona el 50% del efecto máximo (E50 = 186  ng·h/mL), seguido del tiempo para subir 4 escalones (E50 = 478  ng·h/mL), el tiempo para correr/caminar 10 m (E50 = 1220  ng·h/mL) y la prueba de caminata de 6 minutos (E50 = 1770  ng·h/mL). Los cambios en la semana 2 de los biomarcadores proinflamatorios de la EP mostraron disminuciones dependientes de la exposición. El E50 fue de 260  ng·h/mL para la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2, 1200  ng·h/mL para la metaloproteinasa de matriz 12, 1260  ng·h/mL para la linfotoxina α1/β2, 1340  ng·h/mL para CD23, 1420  ng·h/mL para la proteína de unión a la interleucina-22 y 1600  ng·h/mL para la quimiocina derivada de macrófagos/quimiocina con motivo CC 22. ^{[ 19 ]}

Un ensayo titulado "Eficacia y seguridad de la vamorolona durante 48 semanas en niños con distrofia muscular de Duchenne", publicado en marzo de 2024, halló que la vamorolona (Agamree) a una dosis de 6 mg/kg/día mantuvo la mejoría en todos los parámetros motores hasta la semana 48. También se observó una mejoría significativa en el crecimiento lineal tras el cambio de tratamiento entre el grupo de prednisona y el grupo de vamorolona a 6 mg/kg/día, así como una rápida reversión del deterioro inducido por la prednisona en los biomarcadores de recambio óseo en cada grupo de tratamiento cruzado. ^{[ 20 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó vamorolona basándose en la evidencia de un único ensayo clínico con 121 niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD) de entre 4 y menos de 7 años de edad. El ensayo (Estudio 1) se llevó a cabo en 33 centros de 11 países: Australia, Bélgica, Canadá, República Checa, España, Reino Unido, Grecia, Israel, Países Bajos, Suecia y Estados Unidos. ^{[ 11 ]} Además del Estudio 1, también se evaluó la seguridad en un estudio independiente, abierto, con niños con DMD de entre 2 y menos de 4 años (N=16) y niños con DMD de entre 7 y menos de 18 años (N=16). ^{[ 11 ]}

• Número de ensayo clínico NCT03439670 para "Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de la vamorolona en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD)" en ClinicalTrials.gov.