Inmunidad adaptativa en peces sin mandíbula

Los vertebrados sin mandíbulas , que hoy en día consisten exclusivamente en lampreas y mixinos (los ciclostomios ), poseen un sistema inmunitario adaptativo similar al de los vertebrados con mandíbulas . Los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo de los ciclostomios desempeñan funciones aproximadamente equivalentes a las de las células B y T , pero en lugar de inmunoglobulinas variables y receptores de células T, utilizan receptores de linfocitos variables para generar la diversidad necesaria para un sistema inmunitario adaptativo. ^{[ 1 ]}

En 2009 se identificaron dos linajes de linfocitos que expresaban dos tipos diferentes de VLR, VLRA y VLRB. Estos se asemejaban a las células T α/β y a las células B , respectivamente, ^{[ 1 ]} en función y vía de diferenciación. Esto sugiere que, si bien las dos ramas de vertebrados actuales habían adoptado diferentes receptores de reconocimiento de antígenos, la división del trabajo entre linfocitos tipo T y tipo B ya estaba presente en su ancestro común. ^{[ 2 ]} El descubrimiento de células VLRC ⁺ en 2013, que se asemejaban a las células T γ/δ , sugirió además que había existido una división tripartita del trabajo. ^{[ 3 ]} Hasta 2026, se habían descubierto seis clases de VLR en lampreas (VLRA a VLRF) y tres en mixinos (VLRA a VKRC). ^{[ 4 ]} Las clases con nombres idénticos se corresponden entre sí, lo que sugiere que el ciclostomiano ancestral sí tenía tres clases. ^{[ 5 ]}

Los vertebrados sin mandíbula no tienen inmunoglobulinas (Ig), las proteínas clave para las células B y T. Sin embargo, poseen un sistema de proteínas con repeticiones ricas en leucina (LRR) que forman receptores de linfocitos variables (VLR). Este sistema puede producir aproximadamente el mismo número de receptores potenciales que el sistema basado en Ig que se encuentra en los vertebrados con mandíbula. ^{[ 6 ]} En lugar de usar genes activadores de la recombinación (RAG) para incorporar segmentos aleatoriamente como las Ig de los peces óseos, los genes que codifican para los VLR se ensamblan aleatoriamente a través de un proceso similar a la conversión génica , mediado por una familia de citidina desaminasas conocida como APOBEC . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ a ]} ​​La citidina desaminasa 1 ( CDA1 ) está asociada con el ensamblaje de VLRA y VLRC y la citidina desaminasa 2 ( CDA2 ) parece ensamblar VLRB. ^{[ 1 ] [ 3 ]}

El producto de la conversión del gen VLR es un gen funcional que expresa una proteína VLR. El VLR generalmente consta de un péptido señal (SP), un dominio de capping N-terminal (LRRNT), un primer segmento LRR de 24 residuos en gran medida invariable (LRR1), hasta 9 LRR variables de 24 residuos (LRRV), un LRR truncado final llamado péptido conector (CP), un dominio de capping C-terminal que incluye un tallo (LRRCT). ^{[ 10 ]} Este gen se ensambla a partir de un gen "esqueleto" en el genoma de la línea germinal, que contiene los promotores, el SP+LRRNT, un gran espacio, seguido de LRRCT. Cada tipo de VLR utiliza su propio gen esqueleto. (Los esqueletos varían en su composición de dominios: los esqueletos VLRB y VLRD solo tienen parte de LRRNT; el esqueleto VLRE incluye parte de LRR1; el esqueleto VLRB tiene un LRRCT dividido; VLRF solo tiene la parte C-terminal de LRRCT). La conversión génica en serie reemplaza el hueco con segmentos LRR1/LRRV/CP de casetes donantes ubicados en otras partes del genoma. Algunos casetes son compartidos entre múltiples tipos de VLR, otros son específicos de un solo tipo. ^{[ 11 ] [ 4 ]}

No está claro si existe un sistema para eliminar los linfocitos que expresan VLR autorreactivos en el AIS de los ciclostomizados. Sin embargo, se ha identificado una selección para la longitud (número de LRRV) y la diversidad del dominio N-terminal. ^{[ 12 ]}

Los perfiles de expresión genética de los linfocitos (también "células similares a linfocitos", LLC) en vertebrados sin mandíbula indican que las LLC VLRB ⁺ y las células B, las LLC VLRA ⁺ y las células T α/β, y las LLC VLRC ⁺ y las células T γ/δ comparten un ancestro común. ^{[ 2 ]} Al igual que las células B y las células T, el desarrollo de las LLC VLRB ⁺ está separado espacialmente del desarrollo de las LLC VLRA ⁺ y VLRC ⁺ . Las LLC VLRB ^{+ y las células B se desarrollan en tejidos hematopoyéticos: las LLC VLRB +} se desarrollan en el tiflosol y los riñones, y las células B se desarrollan en la médula ósea. Las LLC VLRA ⁺ y VLRC ⁺ se desarrollan en un órgano similar al timo llamado timoide, de forma similar a como se desarrollan las células T en el timo. ^{[ 13 ]} La expresión de VLRA y VLRC es mutuamente excluyente, al igual que los TCR α/β y γ/δ. ^{[ 14 ]}

También existe una población de linfocitos triple negativos (VLR{A,B,C} ^- ) que no expresan ninguno de estos tipos. Los tipos linfocitarios adicionales (VLRD/E/F) muestran la mayor expresión en estas células, pero VLRD/E/F también muestran una pequeña expresión en las células VLRA ⁺ y VLRC ⁺ . Por lo tanto, estos tipos adicionales también se consideran "similares a los linfocitos T". ^{[ 11 ] [ 4 ]}

Las moléculas VLRB y LLB pueden unirse directamente a antígenos y las células transfectadas con VLRB secretan productos proteicos VLRB, de forma similar a las células B en vertebrados con mandíbulas. Las LLC VLRA ⁺ no pudieron unirse a Bacillus anthracis , Escherichia coli , Salmonella typhimurium o Streptococcus pneumoniae antes o después de la inmunización, lo que sugiere que las VLRA requieren procesamiento de antígenos como los TCR . ^{[ 1 ]} Sin embargo, no se han encontrado MHC o moléculas similares a MHC que puedan presentar antígenos procesados ​​en lampreas, ^{[ 15 ]} y algunas VLRA expresadas en levadura pudieron unirse directamente a antígenos. ^{[ 16 ]} No se ha estudiado la unión de antígenos de las VLRC. ^{[ 17 ]} Sin embargo, el gen VLRC está cerca en proximidad y secuencia del gen VLRA y ambos se coexpresan a menudo en las LLC, lo que sugiere que ambos son receptores similares a TCR. ^{[ 3 ]}

Se han identificado proteínas similares a VLR en el anfíxo Branchiostoma floridae . Una proteína identificada reconoce específicamente bacterias Gram positivas y probablemente se expresa en gran medida en las branquias, un órgano inmunitario potencial. No hay evidencia de que sea somáticamente variable. ^{[ 18 ]}

Un gen similar a VLR en el cangrejo de río chino Eriocheir sinensis tiene diez isoformas diferentes debido al empalme alternativo , con distintas especificidades antigénicas. Esto ofrece un grado limitado de diversidad de receptores de antígenos. Muchos organismos sin un sistema inmunitario adaptativo tienen expansiones en sus receptores de reconocimiento de patrones para proporcionar diversidad, y este es un ejemplo. ^{[ 19 ]}

• Flajnik, Martin F. (19 de marzo de 2018). "Una visión fría de la inmunidad adaptativa" . Nature Reviews Immunology . 18 (7): 438– 453. Bibcode : 2018NatRI..18..438F . doi : 10.1038/s41577-018-0003-9 . PMC 6084782. PMID 29556016 .