SERPINA12

Serpin A12 ( OL-64 , Vaspin , Serpin específica del tejido adiposo visceral , Ser A12 ) es una glicoproteína que pertenece a la clase A de la familia de los inhibidores de serina proteasa ( serpinas ). ^{[ 5 ]} En humanos, Serpin A12 está codificada por el gen SERPINA12 . ^{[ 6 ]}

Descubierta por primera vez en 2005, la Serpin A12 se expresaba en gran medida en el tejido adiposo blanco de ratas obesas Otsuka Long Evans Tokushima al mismo tiempo que la obesidad de las ratas y los niveles plasmáticos de insulina alcanzaban su punto máximo, alrededor de las 30 semanas de edad. Posteriormente, se descubrió que también se expresaba en el tejido adiposo visceral y subcutáneo de humanos obesos, lo que llevó a vincular la proteína con la obesidad, el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina . ^{[ 6 ]}

La serpin A12 es un inhibidor de proteasa con un peso aproximado de 47 kDa y pertenece a la familia de las adipocinas , citocinas secretadas por el tejido adiposo. ^{[ 7 ]} Los miembros de esta familia regulan diversos procesos celulares, como la mediación de la inflamación y la resistencia a la insulina. ^{[ 8 ]} Compuesta por 414 aminoácidos, su función principal es modular la proteasa KLK7 , inhibidora de la insulina , principalmente en el tejido adiposo. ^{[ 5 ]}

Entre otras funciones, la Serpin A12 realiza acciones de sensibilización a la insulina. ^{[ 9 ]} Se ha demostrado que el tratamiento con Serpin A12 en ratones obesos y resistentes a la insulina disminuye la expresión de genes de resistencia a la insulina en el tejido adiposo blanco, además de mejorar la resistencia a los carbohidratos. ^{[ 10 ]}

La serpin A12 también aumenta la densidad ósea, lo que ayuda a prevenir la osteoporosis. Lo logra regulando los osteoblastos y facilitando la mineralización de la matriz ósea, equilibrando así la formación y la resorción ósea.

En 2005, se descubrió la presencia de Serpin A12 en ratas, ratones y humanos. Un estudio confirmó que las personas con resistencia a la insulina presentaban niveles más elevados de Serpin A12. Por lo tanto, los humanos (o animales) diabéticos tenían mayor cantidad de Serpin A12 que quienes no lo eran. Esto se explica porque la diabetes tipo 2 está relacionada con procesos inflamatorios, lo que coincide con el efecto antiinflamatorio de la Serpin A12.

La serpin A12 es secretada por el tejido adiposo visceral. Entre sus funciones se incluyen la activación de GLUT4 y STAT3 , y el aumento de los niveles de acetilcolina y óxido nítrico. También inhibe NF-κB y disminuye la producción de proteína rica en cisteína , HOMA-IR , lipoproteína C de baja densidad , leptina , etc.

La función de la insulina es permitir el paso de la glucosa a las células, y para ello se une a la tirosina quinasa del receptor de insulina , provocando primero la fosforilación de la tirosina y, posteriormente, la activación del sustrato del receptor de insulina. Este sustrato, a su vez, activa la proteína quinasa B mediante la estimulación de la proteína PI3K , lo que permite la entrada de transportadores de glucosa a la célula. Si se inhibe la activación de esta vía, la glucosa no podrá entrar en la célula. La proteína NF-κB es responsable de regular la inflamación en el tejido adiposo, por lo que su activación conduce a la inflamación, lo que a su vez provoca resistencia a la insulina, ya que se interrumpe la fosforilación de la tirosina. La serpin A12 inhibe la activación de la proteína NF-κB, reduciendo así la resistencia a la insulina.

La serpin A12 está codificada por el gen 14q32.13, en el cromosoma 14. ^{[ 11 ] [ 12 ]} La serpin A12 está compuesta por 414 aminoácidos. Su peso molecular es de aproximadamente 47 kDa.

Las serpinas son un amplio grupo de proteínas con estructuras similares. El término "serpina" deriva de "inhibidores de serina proteasa", lo que indica la característica principal del grupo: la inhibición de las enzimas proteasas . Se han identificado más de 1000 serpinas en humanos, plantas, bacterias, parásitos y algunos virus.

Las primeras proteínas de este grupo que se estudiaron fueron la antitrombina y la antitripsina , proteínas sanguíneas . Los científicos descubrieron que ambas comparten un gran número de secuencias de aminoácidos que también eran comunes a la ovoalbúmina . Por lo tanto, pensaron que podrían estar ante una nueva familia de proteínas.

Aunque la función principal de las serpinas es la inhibición de las proteasas, también pueden desempeñar otras funciones, como el almacenamiento y el transporte, así como la regulación de la presión arterial.

La serpin A12 presenta tres posibles sitios de glicosilación ubicados en residuos de asparagina . Estas modificaciones postraduccionales pueden alterar las propiedades de la proteína. Si bien la proteína puede experimentar estos diferentes procesos de glicosilación, estos solo disminuyen su afinidad por la heparina . No se observa ningún efecto significativo sobre la actividad de KLK7 ni sobre la estabilidad térmica de la proteína. ^{[ 6 ]}

Cuando hay obesidad e insulinemia, la Serpin A12 se encuentra en concentraciones muy elevadas. Sin embargo, estos niveles disminuyen con el empeoramiento de la diabetes y la pérdida de peso. ^{[ 13 ]}

Se ha observado que la administración de Serpin A12 a sujetos obesos mejora la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina, y también altera la expresión de genes asociados con la resistencia a la insulina.

Se cree que la expresión de Serpin A12 podría ser un mecanismo para la compensación de la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, como ocurre en problemas como la obesidad o la diabetes tipo 2 .

A pesar de todo, varios estudios han demostrado que no todos los pacientes obesos, diabéticos o con intolerancia a la glucosa presentan niveles detectables de Serpin A12.

• Fichas genéticas. La base de datos genética humana. (Inglés)