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Articulo de referencia

Vicriviroc

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Vicriviroc , anteriormente conocido como SCH 417690 y SCH-D, es un inhibidor de la entrada del receptor CCR5 del VIH-1 derivado de pirimidina . Fue desarrollado por la compañía farmacéutica Schering-Plough . Merck decidió no solicitar la aprobación regulatoria para su uso en pacientes que ya habían recibido tratamiento, dado que el fármaco no alcanzó los objetivos primarios de eficacia en los ensayos de fase avanzada. Los ensayos clínicos continúan en pacientes que no han recibido tratamiento previo para el VIH.

Antecedentes de VIH-1

Los mecanismos de acción de varios fármacos anti-VIH disponibles impiden la acción de la transcriptasa inversa viral o de la proteasa, lo que permite que el virus entre en la célula antes de que estos fármacos surtan efecto. Sin embargo, los inhibidores de CCR5, como el vicriviroc, así como otros inhibidores de la entrada del VIH-1, inhiben las etapas iniciales del ciclo de vida del virus. [ 1 ]

Entrada del VIH-1

El VIH se une y se fusiona con las células T o macrófagos diana con la ayuda de gp120 y gp41 , las únicas dos proteínas que se sabe que se exhiben en la superficie de la envoltura viral . [ 2 ] Una molécula de cada proteína se asocia de forma no covalente con la otra en la membrana viral, y tres de estas unidades se agregan para formar el heterotrímero gp120/gp41 , que atrapa a la gp41 en un estado conformacional metaestable . [ 2 ]

La fusión de membranas comienza con la unión de gp120 a CD4 , una glicoproteína que se expresa en la superficie de la célula diana. [ 1 ] Tras la unión, gp120 experimenta un cambio conformacional que provoca la formación del sitio de unión del correceptor en gp120. [ 2 ] Todas las cepas del VIH-1 utilizan uno de dos correceptores: CCR5 o CXCR4; la especificidad del correceptor se describirá más adelante. Una vez que gp120 se une al correceptor, gp41 experimenta un cambio conformacional que la libera de su posición metaestable. [ 2 ] Este cambio provoca que el extremo N-terminal hidrofóbico de la proteína gp41, también conocido como dominio de fusión, se inserte en la membrana de la célula huésped y ancle el virus en su lugar. [ 1 ] [ 2 ] La inserción de gp41 en la célula diana provoca una sutil reorganización en la proteína gp41 que une dos hélices enrolladas triméricas, HR1 y HR2, para formar un haz de seis hélices. [ 2 ] Este haz permite que las membranas viral y celular se aproximen y finalmente se fusionen, lo que conduce a la liberación del genoma viral en el citoplasma de la célula diana. [ 2 ]

Correceptores y tropismo

Los dos correceptores implicados en la entrada del VIH-1, CCR5 y CXCR4 , pertenecen a la familia más amplia de receptores acoplados a proteínas G de 7 segmentos transmembrana ( 7TM ). [ 2 ] Por lo tanto, el VIH-1 puede clasificarse según su especificidad para uno u otro correceptor. El virus R5, también conocido como VIH-1 de tropismo M, se dirige a los macrófagos y utiliza CCR5 como correceptor. El virus X4, o VIH-1 de tropismo T, se dirige a las células T y utiliza CXCR4 como correceptor. También existen cepas de VIH-1 de tropismo dual, que utilizan ambos receptores. [ 1 ] La selectividad para uno u otro correceptor depende especialmente del bucle V3, una región altamente variable y estructuralmente flexible de la gp120 que está compuesta por aproximadamente 35 aminoácidos. El tropismo se puede predecir mediante el método 11/25, que busca aminoácidos básicos en las posiciones 11 y 25 en el bucle V3 y sugiere la presencia de un virus X4. [ 2 ]

El uso de correceptores, sin embargo, puede cambiar a lo largo del curso de la infección. El 90 % de los pacientes en las fases iniciales de la infección por VIH-1 tienen virus R5. Sin embargo, después de cinco años de infección, aproximadamente el 50 % de todos los pacientes tienen cantidades detectables de virus X4. [ 2 ] Las causas de este cambio aún no están claras. Sin embargo, los cambios virales del uso del correceptor CCR5 al CXCR4 se han asociado con una tasa más rápida de pérdida de células T CD4+, una rápida progresión viral y una mayor tasa de desarrollo de SIDA y muerte. [ 1 ] [ 2 ]

CCR5-Δ32

El interés en el correceptor CCR5 como posible objetivo para los medicamentos anti-VIH comenzó en 1996 con el descubrimiento de CCR5-Δ32, o CCR5 delta-32, una variante mutacional del gen que codifica CCR5. [ 1 ] La deleción de 32 pares de bases en este gen da como resultado receptores CCR5 no funcionales. [ 1 ] Si bien la frecuencia de esta mutación en poblaciones caucásicas es de 0,0808, las personas de ascendencia africana o asiática no parecen poseer este alelo. [ 1 ] Los homocigotos Δ32, o individuos que poseen dos copias de la variante Δ32, no tienen receptores CCR5 funcionales y, en consecuencia, son altamente resistentes a la infección por VIH. [ 1 ] Los individuos que heredan una copia de la variante Δ32 y una copia del gen CCR5 normal son heterocigotos CCR5. [ 1 ] Los heterocigotos Δ32 siguen siendo susceptibles a la infección por VIH-1, pero la progresión de la enfermedad se retrasa significativamente en comparación con aquellos que tienen dos copias normales del gen CCR5. Se han desarrollado antagonistas de CCR5 que causan una deformación en el correceptor CCR5, lo que lleva a que la célula no pueda unirse a la proteína gp120 del VIH. [ 1 ]

SCH-C y vicriviroc

En 2001, Schering-Plough desarrolló uno de los primeros antagonistas de molécula pequeña del receptor CCR5, SCH-C o SCH 351125, que inhibió la replicación de varios aislados del VIH-1 que utilizaban el CCR5 como correceptor de unión. [ 3 ] Sin embargo, el SCH-C causó una prolongación modesta pero dependiente de la dosis del intervalo QT corregido cardíaco ( QTc ), [ 4 ] lo que llevó a examinar compuestos alternativos cuyas propiedades antivirales y farmacocinéticas superaran las de los compuestos de primera generación como el SCH-C. El vicriviroc se descubrió en un cribado de alto rendimiento y en un análisis de relaciones estructura-actividad (SAR). [ 5 ] En comparación con el SCH-C, el vicriviroc inhibe la replicación viral de forma consistente y más activa, se une con mayor afinidad al CCR5 que el SCH-C y posee una menor afinidad por el canal iónico del gen humano relacionado con ether-a-go-go , lo que podría sugerir un menor riesgo de efectos cardíacos. [ 4 ]

Método de acción

Vicriviroc es un antagonista alostérico no competitivo de CCR5. [ 6 ] Se administra por vía oral y, debido a que es eficaz a concentraciones nanomolares, puede administrarse una vez al día. [ 1 ] [ 6 ] Vicriviroc se une a un pequeño bolsillo hidrofóbico entre las hélices transmembrana cerca de la superficie extracelular del receptor CCR5. [ 1 ] La unión a este bolsillo induce un cambio conformacional del segmento extracelular de CCR5 y evita la unión de gp120 a la célula diana, impidiendo así que el virus entre en la célula diana.

Las interacciones de unión específicas entre CCR5 y vicriviroc se describieron por primera vez en 2008. [ 7 ] Específicamente, el grupo trifluorometilfenilo de vicriviroc puede interactuar fuertemente con el residuo I198 en la quinta hélice transmembrana (TM5) de CCR5 a través de interacciones hidrofóbicas. Además, pueden formarse interacciones electrostáticas entre el grupo nitrógeno terciario con carga positiva de vicriviroc y la región hidrofílica proporcionada por el residuo E238 en TM7 de CCR5. Otras interacciones fuertes predichas por el grupo incluyen el residuo Y108 en TM3 y Y251 en TM6.

Ensayos clínicos

Actualmente, vicriviroc se encuentra en fase de ensayos clínicos críticos. Vicriviroc demostró una disminución significativa del ARN del VIH en sujetos infectados con el genotipo R5 . La disminución media del ARN del VIH con respecto al valor basal alcanzó 1,5 log 10 o más en todos los grupos de tratamiento (10, 25, 50  mg, dos veces al día ) en un ensayo de monoterapia de 14 días en adultos infectados por el VIH. [ 8 ]

Un ensayo de fase II en sujetos infectados por VIH-1 sin tratamiento previo se interrumpió después de que la tasa de recaída virológica en los sujetos que recibieron vicriviroc aumentara en comparación con los sujetos de control; sin embargo, investigaciones posteriores sugieren que la dosis administrada de vicriviroc pudo haber sido demasiado baja. [ 2 ] Actualmente se está llevando a cabo un nuevo ensayo de fase II en pacientes con VIH-1 sin tratamiento previo.

Un ensayo de fase II de 48 semanas (ACTG5211) que examinó la seguridad y la eficacia de  dosis de 5, 10 y 15 mg de vicriviroc encontró que los pacientes en los grupos de tratamiento con 10  mg y 15  mg de vicriviroc lograron una disminución media de la carga viral de 1,92 y 1,44 (log 10 copias/ml) y un aumento medio del recuento de células CD4 de 130 y 96 (células/µl) con respecto al valor basal, respectivamente. Más pacientes en los grupos de vicriviroc tuvieron virus indetectable a las 48 semanas (ARN del VIH-1 <400/<50 copias/ml) en comparación con los del grupo placebo (57/37 por ciento y 43/27 por ciento frente a 14/11 por ciento, respectivamente). [ 9 ]

Los resultados de un ensayo de fase II de 48 semanas (VICTOR-E1) que examinó la administración de  dosis de 20 o 30 mg de vicriviroc además de un régimen de terapia de base optimizada (OBT) de más de 3 fármacos que incluía un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir se publicaron en febrero de 2008. Los investigadores concluyeron que, "Vicriviroc 30 o 20 mg una vez al día más OBT que contenía ritonavir proporcionó una supresión viral sostenida en sujetos con experiencia en tratamientos y aumentó el recuento de células CD4 independientemente del número de fármacos activos en la OBT". [ 10 ]

En mayo de 2008, se iniciaron dos ensayos de fase III (VICTOR-E3 y VICTOR E4) en pacientes con experiencia en tratamientos. [ 11 ] Los ensayos clínicos de fase avanzada no alcanzaron sus objetivos de eficacia primarios y Merck decidió en enero de 2010 no solicitar la aprobación regulatoria del fármaco. [ 12 ] [ 13 ]

Preocupaciones en torno a los antagonistas de CCR5

Los datos disponibles de ensayos clínicos sugieren que un nuevo método para combatir el VIH-1 podría encontrarse en los antagonistas de CCR5. Se están realizando estudios sobre vicriviroc, y otro antagonista de CCR5, maraviroc , se encuentra actualmente en el mercado. Sin embargo, han surgido preocupaciones con respecto al uso de antagonistas de CCR5 como tratamientos anti-VIH, ya que estos fármacos podrían facilitar la aparición de cepas resistentes del VIH-1. Se han planteado dos hipótesis para dicha resistencia: el VIH-1 podría evolucionar para utilizar únicamente CXCR4 como correceptor; o el VIH-1 podría mutar de tal manera que aún sea capaz de interactuar con CCR5, a pesar de la presencia de un antagonista del receptor. [ 1 ] De hecho, ya se han generado in vitro variantes de VIH-1 resistentes a maraviroc mediante la mutación de residuos en el bucle V3 de gp120. [ 2 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Idemyor V (2005). "Inhibidores de la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (bloqueadores específicos de CCR5) en desarrollo: ¿son las próximas terapias novedosas?" . HIV Clin Trials . 6 (5): 272– 7. doi : 10.1310/979L-39QP-NC9G-WFTF . PMID 16306033 . S2CID 31384269 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Tsibris A (2007). "Actualización sobre los inhibidores de CCR5: fundamentos científicos, evidencia clínica y usos previstos" . Physicians' Research Network . Recuperado el 11 de mayo de 2008 .
  3. ↑ Palani A, Shapiro S, Clader JW, Greenlee WJ, Cox K, Strizki J, Endres M, Baroudy BM (2001). "Descubrimiento de 4-[(Z)-(4-bromofenil)- (etoxiimino)metil]-1'-[(2,4-dimetil-3- piridinil)carbonil]-4'-metil-1,4'- bipiperidina N-óxido (SCH 351125): un antagonista de CCR5 humano biodisponible por vía oral para el tratamiento de la infección por VIH". J Med Chem . 44 (21): 3339– 42. doi : 10.1021/jm015526o . PMID 11585437 . 
  4. 1 2 Strizki JM, Tremblay C, Xu S, Wojcik L, Wagner N, Gonsiorek W, Hipkin RW, Chou CC, Pugliese-Sivo C, Xiao Y, Tagat JR, Cox K, Priestley T, Sorota S, Huang W, Hirsch M, Reyes GR, Baroudy BM (2005). "Descubrimiento y caracterización de Vicriviroc (SCH 417690), un antagonista de CCR5 con potente actividad contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 49 (12): 4911– 4919. doi : 10.1128/AAC.49.12.4911-4919.2005 . PMC 1315929. PMID 16304152 .  
  5. ↑ Tagat JR, McCombie SW, Nazareno D, Labroli MA, Xiao Y, Steensma RW, Strizki JM, Baroudy BM, Cox K, et al. (2004). "Antagonistas de CCR5 basados ​​en piperazina como inhibidores del VIH-1. IV. Descubrimiento de 1-[(4,6-dimetil-5-pirimidinil)carbonil]- 4-[4-[2-metoxi-1(R)-4-(trifluorometil)fenil]etil-3(S)-metil-1-piperazinil]- 4-metilpiperidina (Sch-417690/Sch-D), un antagonista de CCR5 potente, altamente selectivo y biodisponible por vía oral". J Med Chem . 47 (10): 2405– 8. doi : 10.1021/jm0304515 . PMID 15115380 .  
  6. 1 2 AIDSinfo (2007). "Maleato de vicriviroc" . NIH. Archivado del original el 8 de junio de 2011. Recuperado el 11 de mayo de 2008 .
  7. ^ Kondru R, Zhang J, Ji C, Mirzadegan T, Rotstein D, Sankuratri S, Dioszegi M (2008). "Interacciones moleculares de CCR5 con las principales clases de antagonistas de CCR5 anti-VIH de molécula pequeña". Mol. Farmacéutico . 73 (3): 789– 800. doi : 10,1124/mol.107.042101 . PMID 18096812 . S2CID 16267853 .  
  8. ↑ Schürmann D, et al. (2007). "Actividad antiviral, farmacocinética y seguridad de vicriviroc, un antagonista oral de CCR5, durante 14 días de monoterapia en adultos infectados por el VIH". AIDS . 21 (10): 1293– 9. doi : 10.1097/QAD.0b013e3280f00f9f . PMID 17545705 . S2CID 6752651 .   
  9. ↑ Baker R (2007). "Seguridad y eficacia del antagonista experimental de CCR5 vicriviroc en pacientes con VIH con experiencia en tratamientos: resultados de 48 semanas del estudio ACTG 5211" . HIVandHepatitis.com. Archivado del original el 23 de agosto de 2007. Consultado el 11 de mayo de 2008 .
  10. ↑ Highleyman L (2008). "El antagonista de CCR5 vicriviroc muestra beneficios continuos y buena tolerabilidad a las 48 semanas: ensayo VICTOR-E1" . HIVandHepatitis.com . Consultado el 11 de mayo de 2008 .
  11. ↑ Baker R (2008). "Schering-Plough abre la inscripción para 2 ensayos de fase III del antagonista experimental de CCR5 vicriviroc" . HIVandHepatitis.com. Archivado del original el 12 de noviembre de 2007. Recuperado el 11 de mayo de 2008 .
  12. ↑ Loftus P (2010). "Merck no solicitará la aprobación de la FDA para su medicamento contra el VIH" . Wall Street Journal . wsj.com . Consultado el 21 de enero de 2010 .
  13. ↑ Pierson R (2010-01-20). "Fármaco contra el VIH de Merck, proveniente de la fusión con Schering, fracasa en los ensayos clínicos" . reuters.com . Consultado el 21 de enero de 2010 .