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Vidarabina

La vidarabina o 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) es un fármaco antiviral que es activo contra los virus del herpes simple y de la varicela zóster . Uso médico Selectividad ...

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La vidarabina o 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A) es un fármaco antiviral que es activo contra los virus del herpes simple y de la varicela zóster .

Uso médico

Selectividad

La vidarabina es menos susceptible al desarrollo de cepas resistentes a los fármacos que otros antivirales como el IDU, y se ha utilizado con éxito en el tratamiento de cepas virales resistentes al IDU. La vida media del metabolito trifosfato activo (ara-ATP) es tres veces mayor en células infectadas por HSV en comparación con células no infectadas, [ 1 ] sin embargo, se desconoce el mecanismo de selectividad.

Indicación clínica

La vidarabina es un antiviral, activo contra los virus del herpes, poxvirus, rabdovirus, hepadnavirus y algunos virus tumorales de ARN . Una pomada oftálmica al 3%, Vira-A, se utiliza en el tratamiento de la queratoconjuntivitis aguda y la queratitis superficial recurrente causada por HSV-1 y HSV-2. [ 2 ] La vidarabina también se utiliza para tratar el herpes zóster en pacientes con SIDA , reduciendo la formación de lesiones y la duración de la eliminación viral. Muchos de los usos anteriores de la vidarabina han sido reemplazados por el aciclovir , debido a la hospitalización requerida para la administración intravenosa, y el aciclovir tiene una mayor selectividad, una menor concentración inhibitoria y una mayor potencia. Los efectos secundarios tóxicos son raros, pero se han notificado con altas concentraciones de vidarabina, tales como náuseas, vómitos, leucopenia y trombocitopenia en pacientes que reciben altas dosis intravenosas diariamente.

Farmacocinética

Tiene una vida media de 60 minutos, su solubilidad es del 0,05% y es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) cuando se convierte en su metabolito activo. [ 3 ]

Modo de acción

La vidarabina actúa interfiriendo con la síntesis del ADN viral . [ 4 ] Es un análogo de nucleósido y, por lo tanto, debe fosforilarse para ser activa. Este es un proceso de tres pasos en el que la vidarabina es fosforilada secuencialmente por quinasas al trifosfato ara-ATP. Esta es la forma activa de la vidarabina y es tanto un inhibidor como un sustrato de la ADN polimerasa viral. [ 5 ]

Cuando se utiliza como sustrato para la ADN polimerasa viral, el ara-ATP inhibe competitivamente el dATP, lo que conduce a la formación de ADN defectuoso. En este proceso, el ara-ATP se incorpora a la cadena de ADN, reemplazando muchas de las bases de adenosina. Esto impide la síntesis de ADN, ya que no se pueden formar puentes fosfodiéster, desestabilizando la cadena. El trifosfato de vidarabina (ara-ATP) también inhibe la poliadenilación del ARN, un proceso esencial para el VIH-1 y otros retrovirus, y la S-adenosilhomocisteína hidrolasa , impidiendo las reacciones de transmetilación.

Una característica única de la vidarabina es que la vidarabina difosforilada (ara-ADP) también tiene un efecto inhibidor. Otros análogos de nucleósidos necesitan ser trifosforilados para ejercer algún efecto antiviral, pero la ara-ADP inhibe la enzima ribonucleótido reductasa. Esto impide la reducción de los nucleótidos difosfato, lo que provoca una disminución de la replicación viral. [ 5 ]

Modo de resistencia

La vidarabina es más tóxica y menos estable metabólicamente que muchos de los otros antivirales actuales como el aciclovir y el ganciclovir . Las cepas virales resistentes a la vidarabina muestran cambios en la ADN polimerasa . Es propensa a la desaminación por la adenosina desaminasa a inosina . [ 6 ] Este metabolito aún posee actividad antiviral, pero es 10 veces menos potente que la vidarabina. [ 1 ] El 60% de la vidarabina eliminada por el riñón se excreta como 9-β-D-arabinofuranosilhipoxantina en la orina . También puede ocurrir cierta degradación del anillo de purina, formando ácido úrico.

Las modificaciones estructurales de la vidarabina han demostrado ser parcialmente efectivas para bloquear la desaminación, como la sustitución de la amina por un grupo metoxi (ara-M). Esto resulta en una selectividad aproximadamente 10 veces mayor contra el virus de la varicela zóster que la ara-A; sin embargo, el análogo de la vidarabina es inactivo contra otros virus debido a que no puede fosforilarse. [ 1 ]

También se ha intentado utilizar un inhibidor de la adenosina desaminasa para aumentar la vida media de la vidarabina, y se han utilizado fármacos como el dCF (pentostatina) y el EHNA con un éxito limitado.

Descubrimiento

En la década de 1950 se aislaron dos nucleósidos de la esponja caribeña Tethya crypta : espongotimidina (ara-T) y espongouridina (ara-U; 1-β-D-arabinofuranosiluracilo); contenían D-arabinosa en lugar de D-ribosa . Estos compuestos mostraron prometedoras actividades biológicas contra el cáncer. Inspirados por estos nucleósidos inusuales, los investigadores prepararon nucleósidos análogos basados ​​en adenosina y citosina: vidarabina (ara-A) y citarabina (ara-C), dando paso a una nueva generación de análogos de nucleósidos . En 2004, estos eran los únicos compuestos de origen marino en uso clínico. [ 7 ]

Ara-A se sintetizó por primera vez en 1960 en el laboratorio de Bernard Randall Baker en el Instituto de Investigación de Stanford (ahora SRI International). El fármaco se concibió originalmente como un medicamento contra el cáncer. [ 8 ] La actividad antiviral de la vidarabina fue descrita por primera vez por M. Privat de Garilhe y J. De Rudder en 1964. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Fue el primer análogo de nucleósido antiviral administrado sistémicamente y el primer agente autorizado para el tratamiento de la infección sistémica por virus del herpes en humanos. [ 12 ] Fue el investigador y médico Richard J. Whitley, de la Universidad de Alabama en Birmingham, quien en 1976 demostró por primera vez la eficacia clínica de la vidarabina, y esta se utilizó en el tratamiento de muchas enfermedades virales. [ 9 ]

Síntesis

síntesis química

La síntesis química de Vidarabina se logró por primera vez en 1960, como parte de estudios sobre el desarrollo de posibles agentes anticancerígenos por BR Baker et al. [ 13 ] basados ​​en las propiedades biológicas únicas de 1-β-D-arabinofuranosiluracilo (ara-U). [ 14 ] Más específicamente, algunas de sus reacciones importantes incluyen tratamientos con 2'-desoxirribonucleósido fosforilasa, metiltransferasa o nucleósido fosforilasa, que producen el 5'-fosfato correspondiente, sin dar lugar a metilación en su posición 5, o sin escisión del enlace glucosídico en contraste con la 5-fluoro-2'-desoxiuridina, respectivamente. [ 15 ] Este trabajo anterior impulsó nuevos estudios sintéticos sobre los nucleósidos con la fracción β-D-arabinofuranosilo, incluyendo la vidarabina, [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] y el aislamiento de la vidarabina del caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces antibioticus. [ 23 ]

Particularmente digna de mención es la colaboración de eficientes reacciones químicas y enzimáticas, es decir, transesterificación de carbonato de etileno a uridina acompañada de eliminación intramolecular espontánea de dióxido de carbono que da 2,2'-O-anhidro-1-β-D-arabinofuranosiluracilo (anhidro-ara-U); [ 24 ] e hidrólisis ácida de anhidro-ara-U que da ara-U; y posterior transglicosilación enzimática de la porción de azúcar de ara-U a la posición 9 de la adenina con retención perfecta de la configuración β. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] y artículos posteriores. Finalmente, en 1984, estas síntesis pioneras condujeron a la primera síntesis comercial de Vidarabina en Japón bajo el nombre comercial de "Arasena-A". Posteriormente también se informó de un enfoque enzimático que duplicaba el mismo concepto. [ 28 ]

Además, la sustitución de adenina por 2-fluoroadenina en la reacción de transglicosilación enzimática de ara-U a la posición 9 de la adenina produjo una síntesis eficiente de 2-fluoro-9-β-D-arabinofuranosiladenina (fludarabina). [ 29 ]

Biosíntesis

En 1972, se descubrió que el ara-A era un producto natural producido por Streptomyces antibioticus . En 1984, también se descubrió en Eunicella cavolini . [ 30 ]

En 2017, se dilucidó completamente su biosíntesis en Streptomyces antibioticus . El mismo grupo de 10 genes responsable de su biosíntesis también produce pentostatina , aunque no existe solapamiento entre los genes implicados en cada nucleósido: el grupo de genes simplemente incluye dos vías distintas. La pentostatina es un potente inhibidor de la adenosina desaminasa y protege a la propia adenosina desaminasa de la bacteria de la destrucción de la vidarabina recién sintetizada. [ 30 ]

Referencias

  1. 1 2 3 Abraham D, Burger A (2003). Química medicinal y descubrimiento de fármacos de Burger (6.ª  ed.). Hoboken, NJ: Wiley. ISBN 978-0-471-27090-4.
  2. ↑ "Vidarabina" . Drug.com . Archivado del original el 24 de septiembre de 2019. Consultado el 23 de enero de 2018 .
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  4. ↑ Beers MH (1999). «Capítulo 154». Manual Merck (17.ª ed.). Laboratorios de Investigación Merck. págs. 1127–1128 . ISBN   978-0-911910-10-0.
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