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cariotipo virtual

En genética , el cariotipo virtual es la información digital que refleja un cariotipo , resultante del análisis de secuencias cortas de ADN de loci específicos en todo el genoma...

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En genética , el cariotipo virtual es la información digital que refleja un cariotipo , resultante del análisis de secuencias cortas de ADN de loci específicos en todo el genoma , que se aíslan y enumeran. [ 1 ] Detecta variaciones en el número de copias genómicas a un nivel de resolución más alto que el cariotipado convencional o la hibridación genómica comparativa (CGH) basada en cromosomas . [ 2 ] Los principales métodos utilizados para crear cariotipos virtuales son la hibridación genómica comparativa en microarrays y los microarrays de SNP .

Fondo

Un cariotipo (Fig. 1) es el complemento cromosómico característico de una especie eucariota . [ 3 ] [ 4 ] Un cariotipo se presenta típicamente como una imagen de los cromosomas de una sola célula ordenados del más grande ( cromosoma 1 ) al más pequeño ( cromosoma 22 ), con los cromosomas sexuales (X e Y) mostrados al final. [ 5 ] Históricamente, los cariotipos se han obtenido tiñendo células después de que se ha detenido químicamente su división celular. [ 6 ] Los cariotipos se han utilizado durante varias décadas para identificar anomalías cromosómicas tanto en células germinales como cancerosas. [ 7 ] Los cariotipos convencionales pueden evaluar todo el genoma para detectar cambios en la estructura y el número de cromosomas, pero la resolución es relativamente baja, con un límite de detección de 5-10 Mb. [ 8 ]

Figura 1. Cariotipo de un varón humano mediante tinción de Giemsa.

Método

Recientemente, han surgido plataformas para generar cariotipos de alta resolución in silico a partir de ADN fragmentado, como la hibridación genómica comparativa en microarrays (arrayCGH) y los microarrays de SNP . Conceptualmente, los microarrays se componen de cientos a millones de sondas complementarias a una región de interés en el genoma. El ADN fragmentado de la muestra se marca y se hibrida con el microarray. Un software especializado utiliza las intensidades de la señal de hibridación de cada sonda para generar una relación logarítmica en base 2 (log2) de la muestra de prueba/muestra normal para cada sonda del microarray.

Conociendo la dirección de cada sonda en el microarreglo y la dirección de cada sonda en el genoma, el software alinea las sondas en orden cromosómico y reconstruye el genoma in silico (Figuras 2 y 3).

Los cariotipos virtuales ofrecen una resolución mucho mayor que la citogenética convencional. La resolución real dependerá de la densidad de sondas en el microchip. Actualmente, el Affymetrix SNP6.0 es el microchip comercialmente disponible con mayor densidad para aplicaciones de cariotipado virtual. Contiene 1,8 millones de marcadores polimórficos y no polimórficos, lo que proporciona una resolución práctica de 10-20 kb, aproximadamente el tamaño de un gen. Esto representa una resolución aproximadamente 1000 veces mayor que la de los cariotipos obtenidos mediante citogenética convencional.

Los cariotipos virtuales se pueden realizar en muestras de la línea germinal para trastornos constitucionales, [ 9 ] [ 10 ] y las pruebas clínicas están disponibles en docenas de laboratorios certificados por CLIA ( genetests.org ). El cariotipado virtual también se puede realizar en tumores frescos o fijados con formalina e incluidos en parafina. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Los laboratorios certificados por CLIA que ofrecen pruebas en tumores incluyen Creighton Medical Laboratories Archivado el 11 de febrero de 2010 en Wayback Machine (muestras de tumores frescos e incluidos en parafina) y CombiMatrix Molecular Diagnostics (muestras de tumores frescos).

Figura 2. Cariotipo virtual de una muestra de leucemia linfocítica crónica mediante un microarreglo de SNP.
Figura 3. Gráfico de log2ratio del cariotipo virtual de una muestra de leucemia linfocítica crónica mediante un microarreglo de SNP. Amarillo = número de copias de 2 (normal/diploide), aguamarina = 1 (deleción), rosa = 3 (trisomía).

Diferentes plataformas para cariotipado virtual

El cariotipado basado en microarrays se puede realizar con varias plataformas diferentes, tanto desarrolladas en laboratorio como comerciales. Los microarrays pueden ser de cobertura genómica completa (sondas distribuidas por todo el genoma) o dirigidos (sondas para regiones genómicas conocidas por estar implicadas en una enfermedad específica) o una combinación de ambos. Además, los microarrays utilizados para el cariotipado pueden usar sondas no polimórficas, sondas polimórficas (es decir, que contienen SNP) o una combinación de ambas. Las sondas no polimórficas pueden proporcionar solo información sobre el número de copias, mientras que los microarrays de SNP pueden proporcionar tanto el número de copias como el estado de pérdida de heterocigosidad (LOH) en un solo ensayo. Los tipos de sondas utilizadas para los microarrays no polimórficos incluyen ADNc, clones BAC (por ejemplo, BlueGnome, archivado el 7 de febrero de 2014 en Wayback Machine ) y oligonucleótidos (por ejemplo, Agilent o Nimblegen ). Los microarrays de oligonucleótidos SNP disponibles comercialmente pueden ser de fase sólida ( Affymetrix ) o basados ​​en microesferas ( Illumina ). A pesar de la diversidad de plataformas, en última instancia todas utilizan ADN genómico de células lisadas para recrear un cariotipo de alta resolución in silico . El producto final aún no tiene un nombre consistente y se ha denominado cariotipado virtual, [ 12 ] [ 14 ] cariotipado digital, [ 15 ] alelocariotipado molecular, [ 16 ] y cariotipado molecular. [ 17 ] Otros términos utilizados para describir los microarrays utilizados para el cariotipado incluyen SOMA (microarrays de oligonucleótidos SNP) [ 18 ] y CMA (microarray de cromosomas). [ 19 ] [ 20 ] Algunos consideran que todas las plataformas son un tipo de hibridación genómica comparativa en matriz (arrayCGH), mientras que otros reservan ese término para los métodos de dos tintes, y otros más segregan las matrices de SNP porque generan más información y diferente que los métodos arrayCGH de dos tintes.

Aplicaciones

Detección de cambios en el número de copias

Los cambios en el número de copias pueden observarse tanto en muestras de la línea germinal como en muestras tumorales. Estos cambios pueden detectarse mediante matrices con sondas no polimórficas, como la CGH en matrices, y mediante matrices basadas en SNP. Los seres humanos son diploides, por lo que el número normal de copias de los cromosomas no sexuales es siempre dos.

Deleciones: Una deleción es la pérdida de material genético. Puede ser heterocigota (1 copia) u homocigota (0 copias, nulisomía). Los síndromes de microdeleción son ejemplos de trastornos constitucionales causados ​​por pequeñas deleciones en el ADN de la línea germinal. Las deleciones en células tumorales pueden representar la inactivación de un gen supresor de tumores y tener implicaciones diagnósticas, pronósticas o terapéuticas.
Ganancias: Una ganancia en el número de copias representa la ganancia de material genético. Si la ganancia consiste en una sola copia adicional de un segmento de ADN, se denomina duplicación (Fig. 4). Si hay una copia adicional de un cromosoma completo, se denomina trisomía . Las ganancias en el número de copias en muestras de la línea germinal pueden estar asociadas a enfermedades o ser una variante benigna del número de copias . Cuando se observan en células tumorales, pueden tener implicaciones diagnósticas, pronósticas o terapéuticas.
Figura 4. Esquema de una región de un cromosoma antes y después de un evento de duplicación.
Amplificaciones: Técnicamente, una amplificación es un tipo de ganancia de número de copias en la que existe un número de copias >10. En el contexto de la biología del cáncer, las amplificaciones se observan frecuentemente en oncogenes . Esto podría indicar un peor pronóstico, ayudar a clasificar el tumor o indicar la elegibilidad para un fármaco. Un ejemplo de elegibilidad para un fármaco es la amplificación de Her2Neu y Herceptin , y se proporciona una imagen de la amplificación de Her2Neu detectada mediante cariotipado virtual con microarrays de SNP (Fig. 5).
Figura 5. Amplificación de Her2 mediante cariotipo virtual con microarrays de SNP.

Pérdida de heterocigosidad (LOH), segmentos autozygóticos y disomía uniparental

Los segmentos autozygotos y la disomía uniparental (UPD) son hallazgos genéticos diploides/«neutros en número de copias» y, por lo tanto, solo se pueden detectar mediante matrices basadas en SNP. Tanto los segmentos autozygotos como la UPD mostrarán pérdida de heterocigosidad (LOH) con un número de copias de dos en el cariotipado con matrices de SNP. El término segmentos homocigotos (ROH) es un término genérico que puede utilizarse tanto para segmentos autozygotos como para UPD.

Segmento autozygótico: Un segmento autozygótico es biparental y se observa únicamente en la línea germinal. Son secuencias extendidas de marcadores homocigotos en el genoma y se producen cuando se hereda un bloque de haplotipos idéntico de ambos progenitores. También se denominan segmentos " idénticos por descendencia " (IBD) y pueden utilizarse para el mapeo de homocigosidad. [ 21 ] [ 22 ]
Disomía Uniparental: La UPD se produce cuando ambas copias de un gen o región genómica se heredan del mismo progenitor. Esto es uniparental, a diferencia de los segmentos autozygosos, que son biparentales. Cuando se presenta en la línea germinal, puede ser inofensiva o estar asociada a enfermedades, como los síndromes de Prader-Willi o Angelman . Asimismo, a diferencia de la autozygocidad, la UPD puede desarrollarse en células tumorales, y esto se denomina UPD adquirida o LOH con número de copias neutro en la literatura (Fig. 6).
Figura 6. LOH/disomía uniparental con número de copias neutro
La UPD adquirida es bastante común tanto en tumores hematológicos como sólidos, y se informa que constituye del 20 al 80% de la LOH observada en tumores humanos. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] La UPD adquirida puede servir como el segundo golpe en la Hipótesis de los Dos Golpes de Knudson de la Tumorigénesis , y por lo tanto puede ser el equivalente biológico de una deleción. [ 27 ] Debido a que este tipo de lesión no puede detectarse mediante arrayCGH, FISH o citogenética convencional, se prefieren los arrays basados ​​en SNP para el cariotipado virtual de tumores.
Figura 7. Cariotipo virtual de un carcinoma colorrectal (vista del genoma completo) que muestra deleciones, ganancias, amplificaciones y UPD adquirida (LOH con número de copias neutro).

La figura 7 muestra un cariotipo virtual de un array de SNP de un carcinoma colorrectal que demuestra deleciones, ganancias, amplificaciones y UPD adquirida (LOH con número de copias neutro).

Ejemplos de aplicaciones clínicas en oncología

Se puede generar un cariotipo virtual a partir de casi cualquier tumor, pero el significado clínico de las aberraciones genómicas identificadas varía según el tipo de tumor. La utilidad clínica es variable y su idoneidad debe ser determinada por un oncólogo o patólogo en consulta con el director del laboratorio que realiza el cariotipo virtual. A continuación, se presentan ejemplos de tipos de cáncer en los que las implicaciones clínicas de aberraciones genómicas específicas están bien establecidas. Esta lista es representativa, no exhaustiva. El sitio web del Laboratorio de Citogenética del Laboratorio Estatal de Higiene de Wisconsin ofrece ejemplos adicionales de cambios genéticos clínicamente relevantes que se pueden detectar fácilmente mediante cariotipado virtual.Archivado el 12 de abril de 2009 en la Wayback Machine.

Neuroblastoma

Basándose en una serie de 493 muestras de neuroblastoma , se ha informado que el patrón genómico general, según lo analizado mediante cariotipado basado en matrices, es un predictor del resultado en el neuroblastoma: [ 28 ]

  • Los tumores que presentaban exclusivamente cambios en el número de copias de cromosomas completos se asociaron con una excelente supervivencia.
  • Los tumores que presentaban cualquier tipo de alteración segmentaria en el número de copias cromosómicas se asociaron con un alto riesgo de recaída.
  • En los tumores que presentaban alteraciones segmentarias, otros predictores independientes de una menor supervivencia global fueron la amplificación de MYCN, las deleciones de 1p y 11q, y la ganancia de 1q.

Publicaciones anteriores clasificaron los neuroblastomas en tres subtipos principales según perfiles citogenéticos: [ 29 ]

  • Subtipo 1: neuroblastoma favorable con casi triploidía y predominio de ganancias y pérdidas numéricas, que en su mayoría representan estadios 1, 2 y 4S de neuroblastoma no metastásico.
  • Subtipos 2A y 2B: se encuentran en neuroblastoma generalizado desfavorable, estadios 3 y 4, con pérdida de 11q y ganancia de 17q sin amplificación de MYCN (subtipo 2A) o con amplificación de MYCN a menudo junto con deleciones de 1p y ganancia de 17q (subtipo 2B).

tumor de Wilms

La pérdida de heterocigosidad (LOH) específica del tumor para los cromosomas 1p y 16q identifica un subconjunto de pacientes con tumor de Wilms que presentan un riesgo significativamente mayor de recaída y muerte. La LOH para estas regiones cromosómicas puede utilizarse ahora como factor pronóstico independiente, junto con el estadio de la enfermedad, para ajustar la intensidad del tratamiento al riesgo de fracaso terapéutico. [ 30 ] [ 31 ]

Carcinoma de células renales

Las neoplasias epiteliales renales tienen aberraciones citogenéticas características que pueden ayudar en su clasificación. [ 32 ] Véase también Atlas de Genética y Citogenética en Oncología y Hematología .

  • Carcinoma de células claras: pérdida de 3p
  • Carcinoma papilar: trisomía 7 y 17
  • Carcinoma cromófobo: hipodiploide con pérdida de los cromosomas 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21.

El cariotipado basado en microarrays puede utilizarse para identificar aberraciones cromosómicas características en tumores renales con morfología compleja. [ 12 ] [ 14 ] El cariotipado basado en microarrays funciona bien en tumores incluidos en parafina [ 33 ] y es apto para su uso clínico rutinario.

Además, la literatura reciente indica que ciertas aberraciones cromosómicas están asociadas con el resultado en subtipos específicos de tumores epiteliales renales. [ 34 ] Carcinoma renal de células claras: del 9p y del 14q son indicadores de mal pronóstico. [ 35 ] [ 36 ] Carcinoma de células renales papilar: la duplicación de 1q marca una progresión fatal. [ 37 ]

leucemia linfocítica crónica

Cariograma esquemático de un ser humano, con bandas y subbandas anotadas según el Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenómica Humana (ISOH) para la localización de anomalías genéticas. Muestra 22 pares de cromosomas autosómicos homólogos , tanto la versión femenina (XX) como la masculina (XY) de los dos cromosomas sexuales , así como el genoma mitocondrial (en la parte inferior izquierda).

El cariotipado basado en microarrays es una alternativa rentable a la FISH para detectar anomalías cromosómicas en la leucemia linfocítica crónica (LLC). Varios estudios de validación clínica han mostrado una concordancia >95% con el panel FISH estándar para LLC. [ 16 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] Además, muchos estudios que utilizan cariotipado basado en microarrays han identificado "deleciones atípicas" que no son detectadas por las sondas FISH estándar y disomía uniparental adquirida en loci clave para el riesgo pronóstico en la LLC. [ 42 ] [ 43 ]

Se reconocen cuatro aberraciones genéticas principales en las células de LLC que tienen un impacto importante en el comportamiento de la enfermedad. [ 44 ]

  1. Las deleciones de parte del brazo corto del cromosoma 17 (del 17p), que afectan al gen p53, son particularmente perjudiciales. Los pacientes con esta anomalía presentan un intervalo significativamente más corto antes de requerir tratamiento y una menor supervivencia. Esta anomalía se encuentra en el 5-10% de los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC).
  2. Las deleciones del brazo largo del cromosoma 11 (del 11q) también son desfavorables, aunque no en la misma medida que las deleciones del 17p. Esta anomalía afecta al gen ATM y se presenta con poca frecuencia en la LLC (5-10%).
  3. La trisomía 12, la presencia de un cromosoma 12 adicional , es un hallazgo relativamente frecuente que se presenta en el 20-25% de los pacientes y conlleva un pronóstico intermedio.
  4. La deleción del cromosoma 13q14 (del 13q14) es la anomalía más común en la LLC, presente en aproximadamente el 50 % de los pacientes con células que contienen este defecto. Cuando la del 13q14 se presenta de forma aislada, los pacientes tienen el mejor pronóstico y la mayoría vivirá muchos años, incluso décadas, sin necesidad de tratamiento.

Mieloma múltiple

Avet-Loiseau, et al. en Journal of Clinical Oncology , utilizaron cariotipado de matrices de SNP de 192 muestras de mieloma múltiple (MM) para identificar lesiones genéticas asociadas con el pronóstico, que luego fueron validadas en una cohorte separada (n = 273). [ 45 ] En MM, la falta de un clon proliferativo hace que la citogenética convencional sea informativa solo en ~30% de los casos. Los paneles FISH son útiles en MM, pero los paneles estándar no detectarían varias anomalías genéticas clave reportadas en este estudio.

  1. El cariotipado virtual identificó anomalías cromosómicas en el 98% de los casos de mieloma múltiple.
  2. del(12p13.31) es un marcador adverso independiente
  3. amp(5q31.1) es un marcador favorable
  4. El impacto pronóstico de la amplificación del cromosoma 5q31.1 supera al de la hiperdiploidía y, además, permite identificar a los pacientes que se benefician enormemente de la terapia con dosis altas.

El cariotipado basado en microarrays no puede detectar translocaciones equilibradas, como la t(4;14) que se observa en aproximadamente el 15 % de los casos de mieloma múltiple. Por lo tanto, también se debe realizar FISH para esta translocación si se utilizan microarrays de SNP para detectar alteraciones en el número de copias en todo el genoma con importancia pronóstica en el mieloma múltiple.

Meduloblastoma

El cariotipado basado en matrices de 260 meduloblastomas realizado por Pfister S, et al. dio como resultado los siguientes subgrupos clínicos basados ​​en perfiles citogenéticos: [ 46 ]

  • Mal pronóstico: ganancia del cromosoma 6q o amplificación de MYC o MYCN.
  • Intermedio: ganancia de 17q o un i(17q) sin ganancia de 6q ni amplificación de MYC o MYCN.
  • Excelente pronóstico: desequilibrio 6q y 17q o deleción 6q.

Oligodendroglioma

La codeleción 1p/19q se considera una "firma genética" del oligodendroglioma . Las pérdidas alélicas en 1p y 19q, ya sea por separado o combinadas, son más comunes en los oligodendrogliomas clásicos que en los astrocitomas u oligoastrocitomas. [ 47 ] En un estudio, los oligodendrogliomas clásicos mostraron pérdida de 1p en 35 de 42 (83%) casos, pérdida de 19q en 28 de 39 (72%), y estas se combinaron en 27 de 39 (69%) casos; no hubo diferencia significativa en el estado de pérdida de heterocigosidad 1p/19q entre los oligodendrogliomas de bajo grado y anaplásicos. [ 47 ] La codeleción 1p/19q se ha correlacionado con la quimiosensibilidad y un mejor pronóstico en los oligodendrogliomas. [ 48 ] [ 49 ] La mayoría de los centros de tratamiento oncológico más grandes revisan de forma rutinaria la deleción de 1p/19q como parte del informe patológico de los oligodendrogliomas. El estado de los loci 1p/19q se puede detectar mediante FISH o cariotipado virtual. El cariotipado virtual tiene la ventaja de evaluar todo el genoma en un solo ensayo, así como los loci 1p/19q. Esto permite evaluar otros loci clave en tumores gliales, como el estado del número de copias de EGFR y TP53.

Si bien la relevancia pronóstica de las deleciones 1p y 19q está bien establecida para los oligodendrogliomas anaplásicos y los oligoastrocitomas mixtos, la relevancia pronóstica de las deleciones para los gliomas de bajo grado es más controvertida. En cuanto a los gliomas de bajo grado, un estudio reciente también sugiere que la codeleción 1p/19q puede estar asociada con una translocación (1;19)(q10;p10) que, al igual que la deleción combinada 1p/19q, se asocia con una supervivencia global y una supervivencia libre de progresión superiores en pacientes con gliomas de bajo grado. [ 50 ] Los oligodendrogliomas muestran raramente mutaciones en el gen p53, lo que contrasta con otros gliomas. [ 51 ] La amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la codeleción completa 1p/19q son mutuamente excluyentes y predicen resultados completamente diferentes, con la amplificación del EGFR prediciendo un mal pronóstico. [ 52 ]

Glioblastoma

Yin et al. [ 53 ] estudiaron 55 líneas celulares de glioblastoma y 6 de GBM utilizando cariotipado con microarrays de SNP. Se identificó UPD adquirida en 17p en 13/61 casos. Se encontró un tiempo de supervivencia significativamente más corto en pacientes con deleción 13q14 (RB) o deleción 17p13.1 (p53)/UPD adquirida. En conjunto, estos resultados sugieren que esta técnica es un método rápido, robusto y económico para perfilar anomalías genómicas en GBM. Debido a que el cariotipado con microarrays de SNP se puede realizar en tumores incluidos en parafina, es una opción atractiva cuando las células tumorales no crecen en cultivo para citogenética de metafase o cuando el deseo de cariotipado surge después de que la muestra ha sido fijada con formalina.

La importancia de detectar UPD adquirida (LOH con número de copias neutro) en el glioblastoma:

  • De los pacientes con anomalías en 17p, aproximadamente el 50% presentaban deleciones y aproximadamente el 50% presentaban aUPD.
  • Tanto la deleción del cromosoma 17p como la disomía uniparental del cromosoma 17p se asociaron con un peor pronóstico.
  • 9 de 13 presentaban mutaciones homocigotas en el gen TP53 que subyacían a la disomía uniparental del cromosoma 17p.

Además, en los casos con un grado morfológico incierto, el perfil genómico puede ayudar en el diagnóstico.

  • La ganancia concomitante de 7 y la pérdida de 10 es esencialmente patognomónica de GBM [ 54 ].
  • La amplificación del EGFR, la pérdida de PTEN (en 10q) y la pérdida de p16 (en 9p) ocurren casi exclusivamente en el glioblastoma y pueden proporcionar medios para distinguir el astrocitoma anaplásico del glioblastoma. [ 55 ]

Leucemia linfoblástica aguda

La citogenética , el estudio de los cambios característicos de gran magnitud en los cromosomas de las células cancerosas , se ha reconocido cada vez más como un predictor importante del pronóstico en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). [ 56 ] Nota: Las translocaciones equilibradas no se pueden detectar mediante cariotipado basado en microarrays (véase Limitaciones más adelante).

Algunos subtipos citogenéticos tienen peor pronóstico que otros. Estos incluyen:

  • Una translocación entre los cromosomas 9 y 22, conocida como cromosoma Filadelfia , se produce en aproximadamente el 20% de los casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos y en el 5% de los casos pediátricos.
  • En aproximadamente el 4% de los casos se produce una translocación entre los cromosomas 4 y 11, siendo más frecuente en lactantes menores de 12 meses.
  • No todas las translocaciones cromosómicas conllevan un peor pronóstico. Algunas son relativamente favorables. Por ejemplo, la hiperdiploidía (más de 50 cromosomas) es un buen factor pronóstico.
  • La evaluación genómica de los cambios en el número de copias se puede realizar mediante citogenética convencional o cariotipado virtual. El cariotipado virtual con matrices de SNP puede detectar cambios en el número de copias y el estado de LOH, mientras que la CGH con matrices solo puede detectar cambios en el número de copias. Se ha informado de LOH neutra en copias (disomía uniparental adquirida) en loci clave en la LLA, como el gen CDKN2A en 9p, que tienen importancia pronóstica. [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] El cariotipado virtual con matrices de SNP puede detectar fácilmente la LOH neutra en copias. La CGH con matrices, la FISH y la citogenética convencional no pueden detectar la LOH neutra en copias.

Correlación del pronóstico con los hallazgos citogenéticos de la médula ósea en la leucemia linfoblástica aguda.

La LLA no clasificada se considera que tiene un pronóstico intermedio. [ 60 ]

Síndrome mielodisplásico

El síndrome mielodisplásico (SMD) presenta una notable heterogeneidad clínica, morfológica y genética. La citogenética desempeña un papel decisivo en el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica (IPSS) de la Organización Mundial de la Salud para el SMD. [ 61 ] [ 62 ]

  • Buen pronóstico: cariotipo normal, del(5q) aislado, del(20q) aislado, -Y
  • Mal pronóstico: anomalías complejas (es decir, ≥3 anomalías), −7 o del(7q)
  • Pronóstico intermedio: todas las demás anomalías, incluyendo la trisomía 8 y la deleción del cromosoma 11q.

En una comparación de citogenética de metafase, panel FISH y cariotipado con matriz de SNP para SMD, se encontró que cada técnica proporcionó un rendimiento diagnóstico similar. Ningún método por sí solo detectó todos los defectos, y las tasas de detección mejoraron en aproximadamente un 5 % cuando se utilizaron los tres métodos. [ 63 ]

Se ha informado de UPD adquirida, que no es detectable por FISH ni citogenética, en varios loci clave en SMD utilizando cariotipado de matrices de SNP, incluida la deleción de 7/7q. [ 64 ] [ 65 ]

Neoplasias mieloproliferativas/trastornos mieloproliferativos

Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) negativas para el cromosoma Filadelfia, como la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria, muestran una tendencia inherente a la transformación en leucemia (fase blástica de la NMP), que se acompaña de la adquisición de lesiones genómicas adicionales. En un estudio de 159 casos, [ 66 ] el análisis de microarrays de SNP logró detectar prácticamente todas las anomalías citogenéticas y descubrir lesiones adicionales con implicaciones clínicas potencialmente importantes.

  • El número de alteraciones genómicas fue entre dos y tres veces mayor en la fase blástica que en la fase crónica de la enfermedad.
  • La deleción del cromosoma 17p (TP53) se asoció significativamente con la exposición previa a la hidroxiurea, así como con un cariotipo complejo en muestras con crisis blástica de neoplasias mieloproliferativas. Tanto la deleción como la pérdida de heterocigosidad (LOH) con número de copias neutro del cromosoma 17p se asociaron con un cariotipo complejo, un marcador de mal pronóstico en neoplasias mieloides. La LOH con número de copias neutro (UPD adquirida) se detecta fácilmente mediante cariotipo con microarrays de SNP, pero no mediante citogenética, FISH ni CGH con microarrays.
  • Los pacientes en fase blástica con pérdida de material cromosómico en 7q mostraron una baja tasa de supervivencia. Se sabe que la pérdida de 7q predice una rápida progresión y una mala respuesta al tratamiento de la LMA. Los pacientes con NMP en fase blástica con LOH neutra indetectable citogenéticamente tuvieron tasas de supervivencia comparables a las de aquellos con 7/7q en sus células leucémicas.
  • La pérdida de heterocigosidad (LOH) con copia neutra en 9p y mutación homocigótica de JAK2 también se asoció con un peor pronóstico en la crisis blástica de neoplasias mieloproliferativas (NMP) en comparación con pacientes con JAK2V617F heterocigótico o JAK2 de tipo salvaje. A diferencia de la LOH en 17p, el impacto pronóstico de la LOH con copia neutra en 9p fue independiente de factores de riesgo establecidos como 7/7q, 5q o cariotipo complejo.

Cáncer colorrectal

La identificación de biomarcadores en el cáncer colorrectal es particularmente importante para pacientes con enfermedad en estadio II, donde menos del 20 % presenta recurrencia tumoral. La LOH 18q es un biomarcador establecido asociado con un alto riesgo de recurrencia tumoral en el cáncer de colon en estadio II. [ 67 ] La figura 7 muestra un cariotipo de matriz de SNP de un carcinoma colorrectal (vista del genoma completo).

Los cánceres colorrectales se clasifican en fenotipos tumorales específicos según perfiles moleculares [ 67 ] que pueden integrarse con los resultados de otras pruebas auxiliares, como la prueba de inestabilidad de microsatélites, la IHC y el estado de mutación de KRAS:

  • Inestabilidad cromosómica (CIN) que presenta desequilibrio alélico en varios loci cromosómicos, incluidos 5q, 8p, 17p y 18q (Fig. 7).
  • Inestabilidad de microsatélites (MSI), que tienden a tener cariotipos diploides.

Tumores rabdoides malignos

Los tumores rabdoides malignos son neoplasias raras y altamente agresivas que se presentan con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. Debido a sus características histológicas heterogéneas, el diagnóstico suele ser difícil y pueden producirse clasificaciones erróneas. En estos tumores, el gen INI1 (SMARCB1) en el cromosoma 22q funciona como un gen supresor de tumores clásico. La inactivación de INI1 puede ocurrir por deleción, mutación o disomía uniparental adquirida (UPD). [ 68 ]

En un estudio reciente, [ 68 ] el cariotipado con microarrays de SNP identificó deleciones o LOH del 22q en 49/51 tumores rabdoides. De estos, 14 presentaban LOH con número de copias neutro (o UPD adquirida), detectable mediante cariotipado con microarrays de SNP, pero no mediante FISH, citogenética o arrayCGH. El MLPA detectó una deleción homocigótica de un solo exón en una muestra que estaba por debajo de la resolución del microarray de SNP.

El cariotipado mediante microarrays de SNP puede utilizarse para distinguir, por ejemplo, un meduloblastoma con isocromosoma 17q de un tumor rabdoide primario con pérdida de 22q11.2. Cuando esté indicado, se puede emplear el análisis molecular de INI1 mediante MLPA y secuenciación directa. Una vez detectados los cambios asociados al tumor, se puede realizar un análisis del ADN de la línea germinal del paciente y de los padres para descartar una mutación o deleción de la línea germinal de INI1, ya sea heredada o de novo, y así poder realizar las evaluaciones de riesgo de recurrencia adecuadas. [ 68 ]

Melanoma uveal

La alteración genética más importante asociada con un mal pronóstico en el melanoma uveal es la pérdida de una copia completa del cromosoma 3 ( monosomía 3), que está fuertemente correlacionada con la diseminación metastásica. [ 69 ] Las ganancias en los cromosomas 6 y 8 se utilizan a menudo para refinar el valor predictivo de la prueba de monosomía 3, donde la ganancia de 6p indica un mejor pronóstico y la ganancia de 8q indica un peor pronóstico en los tumores con disomía 3. [ 70 ] En raras ocasiones, los tumores con monosomía 3 pueden duplicar la copia restante del cromosoma para volver a un estado disómico denominado isodisomía . [ 71 ] La isodisomía 3 es pronósticamente equivalente a la monosomía 3, y ambas pueden detectarse mediante pruebas de pérdida de heterocigosidad del cromosoma 3. [ 72 ]

Limitaciones

A diferencia de los cariotipos obtenidos mediante citogenética convencional, los cariotipos virtuales se reconstruyen mediante programas informáticos utilizando señales obtenidas de ADN fragmentado . En esencia, el programa informático corrige las translocaciones al alinear las señales en orden cromosómico. Por lo tanto, los cariotipos virtuales no pueden detectar translocaciones equilibradas ni inversiones . Además, solo pueden detectar aberraciones genéticas en regiones del genoma representadas por sondas en el microarreglo. Asimismo, los cariotipos virtuales generan un número de copias relativo normalizado con respecto a un genoma diploide, por lo que los genomas tetraploides se condensarán en un espacio diploide a menos que se realice una renormalización. La renormalización requiere un ensayo celular auxiliar, como FISH, si se utiliza arrayCGH. Para los cariotipos obtenidos a partir de microarreglos basados ​​en SNP, la tetraploidía a menudo se puede inferir a partir del mantenimiento de la heterocigosidad dentro de una región de aparente pérdida de número de copias. [ 26 ] El mosaicismo de bajo nivel o los subclones pequeños pueden no ser detectados por los cariotipos virtuales porque la presencia de células normales en la muestra atenuará la señal del clon anormal. El punto exacto de fallo, en términos del porcentaje mínimo de células neoplásicas, dependerá de la plataforma y los algoritmos particulares utilizados. Muchos programas de software de análisis de número de copias utilizados para generar cariotipos basados ​​en matrices fallarán con menos del 25-30% de células tumorales/anormales en la muestra. Sin embargo, en aplicaciones oncológicas esta limitación puede minimizarse mediante estrategias de enriquecimiento tumoral y software optimizado para su uso con muestras oncológicas. Los algoritmos de análisis están evolucionando rápidamente, y algunos incluso están diseñados para prosperar con la "contaminación de clones normales", [ 73 ] por lo que se prevé que esta limitación continúe disipándose.

Véase también

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