Foratoxina y viscotoxina

Las foratoxinas son un grupo de toxinas peptídicas que pertenecen a la familia de las tioninas , una subdivisión de toxinas vegetales pequeñas (5 kD MW). ^{[ 1 ]} Las foratoxinas son proteínas presentes en las hojas y ramas del Phoradendron , comúnmente conocido como la variante americana del muérdago, una planta que se usa comúnmente como decoración durante la temporada festiva. Las bayas del muérdago no contienen foratoxinas, lo que las hace menos tóxicas en comparación con otras partes de la planta. La toxicidad del muérdago depende del árbol huésped, ya que se sabe que el muérdago es un semiparásito. El árbol huésped proporciona los compuestos de nitrógeno inorgánico fijado necesarios para que el muérdago sintetice las foratoxinas. ^{[ 2 ]}

Las viscotoxinas son tioninas vegetales similares producidas a partir de las hojas y tallos del muérdago europeo ( Viscum album ). ^{[ 3 ]} También contiene la lectina tóxica no relacionada , la viscumina. Esta proteína funciona mediante el mismo mecanismo que la ricina sobre el ARN ribosómico, lo que inactiva permanentemente la síntesis de proteínas y es responsable de la toxicidad mucho mayor de V. album en comparación con la variedad norteamericana, que no parece contener esta clase de toxinas. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

La historia de la foratoxina está repleta de mitos, leyendas y otros relatos mágicos. El muérdago es una planta semiparásita que ocasionalmente utiliza robles como huéspedes. Para pueblos antiguos como los galos y los druidas, los robles eran sagrados. Esto dio lugar a la creencia de que el muérdago, que contiene viscotoxina, era una panacea para todas las enfermedades. Estas historias perduraron durante muchos años y se difundieron por América gracias a los colonos europeos que llegaron a Estados Unidos y confundieron el muérdago americano ( Phoradendron ) con el muérdago europeo ( Viscum album ) , más tóxico . Esto aseguró que la foratoxina compartiera el misterioso pasado de la viscotoxina. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

El motivo de plegamiento y la topología general de las foratoxinas son idénticos a los de la crambina . Las proteínas foratoxina se pliegan en dos hélices anfipáticas antiparalelas perpendiculares a una lámina beta de doble cadena y una región de bobina C-terminal. La configuración general de la proteína se asemeja a la forma de la letra griega mayúscula gamma. ^{[ 8 ]} La foratoxina contiene tres puentes disulfuro . ^{[ 1 ]} La foratoxina presenta características típicas de las proteínas activas de membrana: es compacta, contiene muchos residuos de aminoácidos básicos y posee una cara plana débilmente polar. ^{[ 9 ]}

Es probable que las foratoxinas presenten múltiples estados de agregación y puedan existir como monómeros, dímeros o tetrámeros formados por dímeros de dímeros. El estado de agregación depende de la presencia de fosfato inorgánico o fosfolípidos . Los agregados son dímeros hidrofóbicos e hidrofílicos, unidos por interacción intermolecular. La formación de puentes entre los dímeros hidrofílicos solo es posible en presencia de iones fosfato inorgánicos, lo que hace que su presencia sea necesaria para la formación de la red cristalina. Este ion fosfato inorgánico aumenta la estabilidad de la toxina al neutralizar los aminoácidos básicos con carga positiva de los monómeros, lo que genera más interacciones de Van der Waals . ^{[ 8 ]}

La foratoxina es una molécula anfipática, una característica que se encuentra frecuentemente en las proteínas de unión a membranas. ^{[ 10 ]} La foratoxina tiene un sitio de unión a membrana positivo que puede unirse a fosfolípidos con carga negativa. Este sitio de unión a fosfolípidos se encuentra entre la hélice alfa y la lámina beta. El fosfato se ajusta a un bolsillo de unión cerca de Lys-1, mientras que la parte de glicerol, así como los dos extremos del fosfolípido unido, se mueven hacia la región de ovillo aleatorio (residuos 36-44). ^{[ 8 ]}

> P. tomentosum foratoxina A KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPVCAKLSGCKIISGTKCDSGWNH > P. tomentosum foratoxina B KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWDH > P. tomentosum foratoxina C KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWTH > P. tomentosum foratoxina D KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPICAKLSGCKIISGTKCD > P. tomentosum foratoxina E KSCCPTTTARNIYNTCRFGGGSRPVCAKLSGCKIISGTKCDSGWDH > P. tomentosum foratoxina F KSCCPTTTARNIYNTCRLAGGSRPICAKLSGCKIISGTKCDSGWNH

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Se conocen seis formas de foratoxina. Cinco de ellas tienen 46 aminoácidos de longitud; solo la foratoxina D tiene 41 aminoácidos. Las diferencias entre estas seis formas se centran principalmente en la región de hélice aleatoria de la proteína (residuos 36-44/41). En la foratoxina F, Phe-18 y Gly-19 se mutan a leucina y alanina. La fenilalanina y la leucina son hidrofóbicas; sin embargo, la fenilalanina es grande, aromática y prefiere la conformación en hebras, mientras que la leucina es de tamaño medio y prefiere la conformación en hélice. La glicina y la alanina son aminoácidos pequeños, pero la glicina prefiere los giros, mientras que la alanina prefiere las hélices; además, la glicina es extremadamente flexible e intermedia, mientras que la alanina es hidrofóbica. Suponiendo que la foratoxina se pliega exactamente de la misma manera que la crambina ^{[ 8 ],} los residuos 7-19 se encuentran en una hélice alfa. ^{[ 12 ]} Esta mutación hace que la hélice de la foratoxina F sea más estable que la hélice en las otras formas de foratoxina. Una segunda diferencia en las diversas formas de foratoxina es Val-25/Ile-25, en la segunda región codificante de la hélice alfa. ^{[ 12 ]} El hecho de que la valina y la isoleucina sean ambas ramificadas beta, la lámina beta es su estructura secundaria preferida. Dado que ambos aminoácidos también son hidrofóbicos, se cree que esta mutación tiene poca interferencia con el plegamiento y la estabilidad de la proteína. La última diferenciación en la configuración de aminoácidos está en Asn-45/Asp-45/Thr-45. Esta mutación no está en una región que codifique para una estructura secundaria proteica específica. ^{[ 12 ]} La asparagina y el ácido aspártico son ambos hidrofílicos, mientras que la treonina tiene una hidrofilicidad intermedia. La asparagina y el ácido aspártico son más grandes que la treonina, y ambos prefieren estar en un giro, mientras que la treonina prefiere una hebra beta. El ácido aspártico y la asparagina poseen una carga formal. Sin embargo, esta carga es negativa para el ácido aspártico y positiva para la asparagina.

La foratoxina aún no se ha sintetizado en laboratorio. Sin embargo, se puede extraer del Phoradendron . La foratoxina se encuentra principalmente en las hojas y bayas de la planta. Se puede aislar de la planta mediante cromatografía o extracción con ácido, y posteriormente purificarla con amida. ^{[ 13 ]}

No existe mucha información disponible sobre el mecanismo de acción de la foratoxina. Sin embargo, se sabe que la foratoxina tiene una alta afinidad por los fosfolípidos ^{[ 8 ]} y, por lo tanto, es capaz de alterar las membranas celulares. No hay actividad metabólica, ya que la proteína ya expresa su carácter tóxico y permanece intacta tal como fue sintetizada en Phoradendron .

La foratoxina puede tener muchos efectos diferentes según la dosis. Los síntomas pueden variar desde muy leves hasta graves e incluso la muerte. Los síntomas leves son diarrea, dolor abdominal, náuseas y visión borrosa. ^{[ 14 ]}

Los síntomas más graves son la bradicardia refleja, que es una reducción de la presión arterial debido a la disminución del gasto cardíaco por un aumento de la frecuencia cardíaca, efectos inotrópicos negativos en el músculo cardíaco, que debilitan la fuerza de las contracciones musculares, y, en dosis altas, el estrechamiento de los vasos sanguíneos de la piel y el músculo esquelético. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Sin embargo, un adulto sano promedio puede tolerar parte de la toxina de la planta sin presentar síntomas. Es más peligrosa y puede ser letal para niños pequeños y animales.

La foratoxina es hemolítica y provoca la fuga y lisis celular al interactuar con los fosfolípidos. ^{[ 8 ]} Se utiliza en un estudio para el tratamiento del cáncer. La foratoxina lisa las células cancerosas, matándolas. Supuestamente también ayuda con la quimioterapia y la radioterapia, pero se ha investigado poco sobre este tema. En algunos países, también se utiliza para abortos ilegales, donde se prepara una infusión con las hojas de la planta de muérdago. ^{[ 17 ]}

La foratoxina es la toxina presente en el muérdago americano ( Phoradendron leucarpum ). La mayoría de los casos de intoxicación por foratoxina se deben a la ingestión accidental de muérdago durante la Navidad y están relacionados con la ingesta accidental de bayas por parte de niños. Existen pocos datos sobre la exposición accidental al muérdago americano. ^{[ 18 ]}

Un estudio muestra los síntomas de 1754 exposiciones al muérdago. ^{[ 6 ]} No se registraron casos de síntomas graves y solo un pequeño porcentaje presentó síntomas moderados. Se observaron algunos casos con efectos menores (síntomas mínimamente molestos para el paciente). La mayoría de las personas expuestas al muérdago no presentaron síntomas. En todos los casos investigados en el estudio, no se registraron fallecimientos ni se observó morbilidad.

Otro estudio ^{[ 19 ]} muestra que de 92 casos humanos expuestos al muérdago americano, hubo 14 casos sintomáticos, de los cuales 11 se relacionaron con la exposición a la foratoxina. Los síntomas incluyeron seis casos de malestar gastrointestinal, dos casos de somnolencia leve, un caso de irritación ocular, un caso de ataxia (21 meses) y un caso de convulsión (13 meses). La cantidad de muérdago ingerido varió desde una baya u hoja hasta más de 20 bayas o 5 hojas. El muérdago americano también se ha asociado con náuseas, vómitos, calambres abdominales y diarrea, pero el desarrollo de estos síntomas es muy raro. Aunque hay datos limitados, el muérdago americano no es tan tóxico como la mayoría de la gente piensa. La mayoría de los pacientes no recibieron ningún síntoma. ^{[ 6 ] [ 13 ]}

En estudios se ha demostrado que la foratoxina puede despolarizar la membrana del músculo esquelético de la rana. La foratoxina aumenta la conductancia de la membrana en reposo, conductancia que es sensible al calcio extracelular. Esta relación indica una interacción entre el Ca²⁺ ^y la molécula de toxina a nivel de la membrana. La dependencia del Ca²⁺ ^del efecto despolarizante de la toxina sugiere que la foratoxina B puede alterar la integridad estructural de la capa de fosfolípidos de la membrana. Esto indica que la foratoxina actúa como un detergente en la membrana. ^{[ 20 ]}

La foratoxina es hemolítica y, por lo tanto, puede despolarizar las membranas celulares en los músculos cardíacos y esqueléticos. Parece ser citotóxica para las células cancerosas, por esta razón el muérdago se utiliza cada vez más como tratamiento natural y holístico para el cáncer. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Sin embargo, esto no es del todo nuevo; en 1904, una carta a The Lancet de un oficial británico del Cuerpo Médico del Ejército Indio decía que las mezclas de muérdago se usaban para "purgar la bilis negra y los humores mucosos" y "extraer los humores gruesos de las profundidades del cuerpo". ^{[ 23 ]}

Aún no existe un antisuero disponible para la intoxicación por foratoxina. Sin embargo, existen algunos pasos para tratar esta intoxicación. En primer lugar, es importante limpiar la boca para eliminar cualquier resto de la toxina. Se puede administrar carbón activado para prevenir la absorción de más toxinas en el organismo. Asimismo, se pueden administrar líquidos por vía intravenosa, si es necesario. En caso de ingestión de una dosis alta de foratoxina, se realiza una descontaminación gastrointestinal. ^{[ 6 ]}

La prevención de la intoxicación por foratoxina puede lograrse evitando comer bayas o plantas silvestres, lavándose las manos antes de comer durante excursiones o acampadas en la naturaleza, y utilizando plantas decorativas artificiales en lugar de naturales durante la temporada navideña. ^{[ 24 ]}