Virus Visna-maedi

El virus Visna-maedi (también conocido como virus Visna , virus Maedi-visna y lentivirus ovino ^{[ 1 ]} ), del género Lentivirus y subfamilia Orthoretrovirinae , es un retrovirus que causa encefalitis y neumonitis crónica en ovejas . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Se le conoce como visna cuando se encuentra en el cerebro y maedi cuando infecta los pulmones. Las infecciones persistentes de por vida en ovejas ocurren en los pulmones , ganglios linfáticos , bazo , articulaciones , sistema nervioso central y glándulas mamarias ; ^{[ 2 ] [ 5 ]} La condición a veces se conoce como neumonía progresiva ovina (OPP), particularmente en los Estados Unidos , ^{[ 1 ]} o enfermedad de las ovejas de Montana. ^{[ 6 ]} Los glóbulos blancos del linaje monocito / macrófago son el principal objetivo del virus. ^{[ 7 ]}

Descrito por primera vez en 1954 por Bjorn Sigurdsson en Islandia , ^{[ 6 ]} el virus Maedi-visna fue el primer lentivirus en ser aislado y caracterizado, lo cual fue logrado en 1957 por Sigurdsson. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Maedi ( islandés mæði ' disnea ') y visna (islandés visna 'desgaste' ^{[ 9 ]} o 'encogimiento' de la médula espinal ) se refieren a afecciones endémicas de los rebaños de ovejas que solo se encontraron relacionadas después del trabajo de Sigurdsson. ^{[ 6 ]}

La infección por Visna puede progresar hasta la parálisis total, lo que lleva a la muerte por inanición ; sin embargo, si se les proporciona ayuda para comer y beber, los animales infectados pueden sobrevivir durante largos períodos de tiempo, a veces más de diez años. ^{[ 9 ]} La replicación viral está asociada casi exclusivamente con los macrófagos en los tejidos infectados; sin embargo, la replicación está restringida en estas células, es decir, la mayoría de las células que contienen ARN viral no producen virus infecciosos. ^{[ 5 ]}

La enfermedad se introdujo en Islandia tras la importación de ovejas Karakul desde Alemania en 1933. ^{[ 6 ]} La susceptibilidad a la infección por maedi-visna varía entre las razas de ovejas, siendo aparentemente más susceptibles las razas de lana gruesa que las de lana fina. ^{[ 6 ]} Los intentos de vacunación contra el virus maedi-visna no han logrado inducir inmunidad, provocando ocasionalmente un aumento de la viremia y una enfermedad más grave. ^{[ 7 ]} Se han establecido programas de erradicación en países de todo el mundo. ^{[ 6 ]}

La visna-maedi es una enfermedad viral crónica frecuente en ovejas adultas. En ciertas especies de cabras, la enfermedad raramente se encuentra. El virus de la visna-maedi también se conoce como neumonía progresiva ovina (PPO). Esta enfermedad corresponde a dos entidades clínicas causadas por el mismo virus. La visna-maedi es una forma que produce una neumonía progresiva crónica. La visna-maedi se refiere a la forma neurológica de la enfermedad y causa principalmente meningoencefalitis en ovejas adultas. Esta enfermedad ha ocasionado grandes pérdidas económicas a nivel mundial debido al largo período de incubación y la alta tasa de mortalidad de ovejas y cabras. El virus de la visna-maedi puede infectar a ovejas de cualquier edad, pero los síntomas clínicos rara vez se presentan en ovejas menores de dos años. El inicio de la enfermedad es gradual, lo que resulta en una pérdida de peso progresiva, además de problemas respiratorios. También se observan síntomas adicionales como tos, aborto, respiración rápida, depresión, mastitis crónica y artritis. Estos síntomas aparecen principalmente en animales mayores de tres años y, por lo tanto, pueden propagarse a otros rebaños antes de que se pueda lograr un diagnóstico clínico. Los animales que presentan los síntomas mencionados pueden morir dentro de los seis meses posteriores a la infección. Este lentivirus causal puede encontrarse en monocitos, linfocitos y macrófagos de ovejas infectadas en presencia de respuesta inmune humoral y celular, y también puede detectarse mediante diversas pruebas serológicas. ^{[ 10 ]} La transmisión de la enfermedad ocurre con mayor frecuencia por vía oral, causada por la ingestión de calostro o leche que contiene el virus o por la inhalación de gotitas de aerosol infectadas. Debido a la variación de las cepas del MVV, algunos de los síntomas clínicos asociados pueden ser más predominantes en un rebaño que en otros, junto con diferencias en los patrones de susceptibilidad genética. ^{[ 11 ]}

El virus Visna Maedi (VMV) pertenece al grupo de lentivirus de pequeños rumiantes (SRLV). En general, los SRLV entran en la célula mediante la interacción de su proteína de envoltura glicosilada con un receptor celular en la membrana plasmática de la célula, facilitando la fusión de la membrana viral y celular. ^{[ 12 ]} Sin embargo, el receptor celular específico al que se une el VMV no está del todo claro. Algunos estudios han propuesto las proteínas MHC clase II , CD4 y CXCR4 como posibles receptores; sin embargo, ninguna de estas proteínas se ha establecido como el receptor principal. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Otro estudio sugiere que las lectinas de tipo C, parte de la familia del receptor de manosa (MR), desempeñan un papel como receptor alternativo del SRLV. ^{[ 15 ]} El receptor de manosa es una proteína transmembrana de 180 kDa con ocho dominios de reconocimiento de carbohidratos (CRD) de lectina de tipo C en tándem, de los cuales CRD4 y CRD5 son esenciales para reconocer los residuos de manosa, fucosa y N-acetilglucosamina. Los estudios sugieren que el VMV ingresa a la célula a través de residuos manosilados en sus proteínas de envoltura. ^{[ 15 ]} El MR participa en el reconocimiento de la superficie de los patógenos y está involucrado en la fagocitosis y la endocitosis , así como en la mediación del procesamiento y la presentación de antígenos en una variedad de células, incluyendo monocitos/macrófagos y células endoteliales . ^{[ 16 ] [ 17 ]}

El virus Visna Maedi es un retrovirus, lo que significa que su genoma consiste en un ARN (+) que sufre transcripción inversa y luego se integra en el genoma del huésped después de la infección. Esta integración es lo que conduce a la infección persistente de por vida por VMV. ^{[ 7 ]} El VMV tiene un largo período de incubación. Durante el brote inicial entre las ovejas en Islandia, no hubo signos de enfermedad clínica hasta seis años después de la importación de las ovejas Karakul, que trajeron el virus de Alemania a Islandia. ^{[ 18 ]} La susceptibilidad a la infección también aumenta con un nivel más alto. El VMV infecta células del linaje monocítico, pero solo se replica a niveles altos cuando los monocitos están más maduros/diferenciados. ^{[ 19 ]} Los monocitos diferenciados infectados, también conocidos como macrófagos , presentarán continuamente antígenos de VMV, induciendo a los linfocitos T a producir citocinas que a su vez inducen la diferenciación de los monocitos. ^{[ 7 ]}

La transmisión horizontal desempeña un papel importante entre el ganado debido a su frecuente confinamiento, especialmente durante el invierno. El virus libre o las células infectadas por el virus generalmente se transmiten por inhalación de secreciones respiratorias. Además, la transmisión fecal-oral suele ocurrir por contaminación del agua potable. ^{[ 20 ]} También se ha demostrado la posibilidad de transmisión sexual. ^{[ 21 ]} Aún no se ha establecido ningún vínculo entre la transmisión y otros productos de excreción como la saliva y la orina. ^{[ 20 ]}

En rebaños de ganado infectados de forma endémica, el virus libre y las células infectadas por el virus se transmiten de las madres a los corderos a través del calostro y la leche. ^{[ 22 ]} Esta es una de las características clave en las poblaciones afectadas, ya que contribuye en gran medida a que el virus se vuelva endémico en el rebaño. ^{[ 23 ]} Los corderos son extremadamente vulnerables a la infección debido a la permeabilidad de los intestinos de los recién nacidos. ^{[ 24 ]}

Las partículas del virus Visna son esferas de aproximadamente 100 nm de diámetro. Los viriones constan de una cápside icosaédrica rodeada por una envoltura derivada de la membrana plasmática del huésped . ^{[ 25 ]} Dentro de la cápside se encuentran el complejo nucleoproteína-genoma y las enzimas transcriptasa inversa e integrasa . No se ha obtenido una estructura cristalina del virión y se desconoce el número de triangulación del icosaedro.

El término tropismo viral se refiere a los tipos de células que infecta un virus. Se sabe que el virus Visna generalmente ataca a las células del sistema inmunitario, principalmente a los monocitos y su forma madura, los macrófagos. Los estudios sugieren que la cantidad de replicación viral parece tener una correlación directa con la madurez de las células infectadas, observándose una replicación viral relativamente baja en los monocitos en comparación con los macrófagos más maduros. ^{[ 19 ]}

La infección también puede ocurrir en las células epiteliales y endoteliales mamarias, lo que implica que las glándulas mamarias son un reservorio viral principal, lo que demuestra la importancia que tiene la transmisión vertical en la propagación del virus. ^{[ 26 ]}

El virus Visna posee un genoma de ARN monocatenario positivo de aproximadamente 9,2 kilobases de longitud. Como retrovirus del género lentivirinae , su genoma se transcribe inversamente a ADN proviral. El genoma del virus Visna se asemeja al de otros lentivirus en cuanto a las funciones génicas presentes. El virus Visna está estrechamente relacionado con el virus de la artritis encefalitis caprina , pero presenta una similitud limitada en la secuencia de nucleótidos con otros lentivirus. ^{[ 1 ]}

El genoma del virus visna codifica tres genes estructurales característicos de los retrovirus: gag (antígeno específico de grupo), pol (polimerasa) y env (proteína de envoltura). ^{[ 25 ]} El genoma también codifica dos proteínas reguladoras: tat (transactivador de la transcripción ) y rev (regulador de la expresión de proteínas del virión). Un elemento de respuesta de rev (RRE) se encuentra dentro del gen env . También se codifica un gen auxiliar, vif (factor de infectividad viral). Sin embargo, el número y la función de los genes auxiliares varían según la cepa del virus visna. La secuencia del genoma está flanqueada por repeticiones terminales largas (LTR) en los extremos 5' y 3' .

Los LTR virales son esenciales para la transcripción viral. ^{[ 27 ]} Los LTR incluyen una caja TATA en la posición -20 y un sitio de reconocimiento para el factor de transcripción AP-4 en la posición -60. ^{[ 28 ]} Hay varios sitios de unión del factor de transcripción AP-1 en los LTR virales. El sitio de unión de AP-1 más cercano se une a las proteínas Jun y Fos para activar la transcripción. ^{[ 29 ]} Un motivo duplicado en el LTR del virus visna está asociado con el tropismo celular y la neurovirulencia . ^{[ 30 ]}

El gen gag codifica tres productos finales de glicoproteínas : la cápside, la nucleocápside y la proteína de la matriz, que une la cápside con la envoltura.

El gen env se traduce en una única poliproteína precursora que es escindida por una proteasa del huésped en dos proteínas: la glicoproteína de superficie y la glicoproteína transmembrana . La glicoproteína transmembrana se ancla dentro de la bicapa lipídica de la envoltura , mientras que la glicoproteína de superficie se une de forma no covalente a la glicoproteína transmembrana. ^{[ 25 ]}

El gen pol codifica cinco funciones enzimáticas: una transcriptasa inversa, RNasa H, dUTPasa, integrasa y proteasa. ^{[ 25 ]} La transcriptasa inversa es una ADN polimerasa dependiente de ARN que existe como una proteína heterodimérica con actividad de RNasa H. La enzima dUTPasa no está presente en todos los lentivirus. El papel de la dUTPasa en el ciclo de vida del virus visna no está claro. Las cepas knockout del virus visna deficientes en dUTPasa no muestran disminución en la patogenicidad in vivo. ^{[ 31 ]} La enzima integrasa existe dentro de la cápside viral, facilitando la integración en el cromosoma del huésped después de la entrada y el desensamblaje del virión. La proteasa escinde el precursor de la poliproteína gag y pol .

El gen viral tat codifica una proteína de 94 aminoácidos. Tat es la más enigmática de las proteínas del virus visna. La mayoría de los estudios han indicado que Tat es un factor de transcripción necesario para la transcripción viral a partir de los LTR. Tat contiene tanto un dominio supresor como un potente dominio activador ácido en el extremo N-terminal . ^{[ 32 ]} Se ha sugerido que Tat interactúa con los factores de transcripción celulares AP-1 Fos y Jun para unirse a la proteína de unión a TATA y activar la transcripción. ^{[ 29 ]} Sin embargo, otros estudios han sugerido que la proteína "Tat" del virus visna no es un transactivador de la transcripción, sino que exhibe una función involucrada en la detención del ciclo celular, lo que la hace más similar a la proteína Vpr del VIH-1 que a Tat. ^{[ 33 ]}

El gen viral rev codifica una proteína reguladora postranscripcional. ^{[ 34 ]} Rev es necesaria para la expresión del ARNm no empalmado o parcialmente empalmado que codifica la proteína de la envoltura viral, incluyendo gag y env de manera similar a la proteína Rev del VIH. ^{[ 35 ]} Rev se une como un multímero al elemento de respuesta de Rev (RRE), que tiene una estructura secundaria de tallo-bucle.

La función del gen auxiliar vif no se conoce completamente. El producto del gen vif , una proteína de 29 kDa, induce una respuesta inmune débil en animales. ^{[ 36 ]} Los experimentos de deleción han demostrado que el gen vif es esencial para la infectividad. ^{[ 37 ]}

Aunque no produce inmunodeficiencia grave , visna comparte muchas características con el virus de la inmunodeficiencia humana , incluyendo el establecimiento de una infección persistente con linfoproliferación crónica activa; ^{[ 2 ]} sin embargo, el virus visna no infecta los linfocitos T. ^{[ 7 ]} La relación de visna y el VIH como lentivirus fue publicada por primera vez en 1985 por la investigadora de visna Janice E. Clements y sus colegas en el campo del VIH. ^{[ 38 ]} Se ha postulado que los efectos de la infección por maedi-visna en ovejas son el "equivalente" de la enfermedad del sistema nervioso central y el síndrome de desgaste que se encuentran en pacientes humanos con SIDA. ^{[ 1 ] [ 39 ]} A pesar de la limitada homología de secuencia con el VIH, ^{[ 1 ]} la organización genómica de visna es muy similar, lo que permite que la infección por visna se utilice como un sistema modelo in vivo ^{[ 40 ]} e in vitro para la infección por VIH. ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

La investigación que utilizó visna fue importante para la identificación y caracterización del VIH. El análisis de la secuencia de nucleótidos demostró que el virus del SIDA era un retrovirus relacionado con visna y proporcionó indicios tempranos sobre el mecanismo de infección por VIH. ^{[ 9 ]}

• Neumonía progresiva ovina en ovejas , Extensión de la Universidad de Minnesota