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WDR88

La proteína WDR88 (proteína 88 que contiene repeticiones WD) está codificada en humanos por el gen WDR88. [ 5 ] Consta de siete repeticiones WD40 , que forman una hélice beta de...

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La proteína WDR88 (proteína 88 que contiene repeticiones WD) está codificada en humanos por el gen WDR88. [ 5 ] Consta de siete repeticiones WD40 , que forman una hélice beta de siete aspas . Las mutaciones en el gen WDR88 se asocian con diversos tipos de cáncer , así como con esquizofrenia e infecciones fúngicas .

La estructura proteica de WDR88 se caracteriza por la presencia de siete repeticiones WD40 , que son motivos estructurales cortos de aproximadamente 40 aminoácidos que suelen terminar en un dipéptido triptófano-ácido aspártico (WD). Estas repeticiones suelen formar una estructura de hélice beta , lo que sugiere una posible función en las interacciones proteína-proteína . [ 6 ]

Gene

Gen WDR88 en el cromosoma 19 humano [ 7 ]

El gen WDR88 se encuentra en el cromosoma 19, en la posición 19q13.11 de la cadena positiva. [ 8 ] El gen está codificado desde la posición 33.132.114 hasta la 33.175.799. [ 9 ] Tiene 11 exones y mide aproximadamente 1702 pares de bases. [ 5 ] Otros genes en la región incluyen: RHPN2 (proteína 2 de unión a la GTPasa rho de la rodilina), LRP3 (proteína 3 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad), SLC7A10 (proteína 10 de la membrana de la familia 7 de transportadores de solutos) y GPATCH1 (proteína 1 que contiene el dominio G-patch). [ 10 ] El gen WDR88 también puede denominarse PQWD (gen que contiene repeticiones PQQ y repeticiones WD). [ 10 ]

Transcripciones

El gen WDR88 tiene 3 isoformas . [ 8 ] Las variantes de empalme del transcrito de WDR88 varían según su primer y último exón y sus dos últimos intrones. Esta isoforma (aAug10) tiene una secuencia de ARNm de 1702 nucleótidos. [ 5 ]

Expresión tisular

Expresión del ARN WDR88 en 20 tejidos humanos. La abundancia de WDR88 es relevante en el timo, la próstata y las glándulas salivales.

El ARN WDR88 se expresa de forma baja y ubicua en la mayoría de los tipos de tejido. Se expresa en niveles ligeramente más altos en la próstata , la tiroides , el timo y las glándulas salivales . [ 6 ] [ 11 ] Su presencia en estos tejidos puede estar relacionada con enfermedades asociadas: WDR88 se ha asociado con el cáncer de próstata , así como con una mayor susceptibilidad a la candidiasis ( que también puede estar asociada con el cáncer de las glándulas salivales). La disfunción de las células del timo también puede provocar cáncer (incluido el cáncer de próstata). [ 12 ]

Otros tejidos con expresión moderada incluyen el corazón, el músculo esquelético, el cerebro, el riñón, los ganglios linfáticos y los ovarios. [ 11 ]

Proteína

La proteína WDR88 es una proteína nuclear . [ 13 ] La proteína tiene 472 aminoácidos de longitud y un peso molecular calculado de 53 kDa. Su punto isoeléctrico es aproximadamente un pH de 7,0. [ 11 ] [ 14 ] Además, hay una mayor abundancia de residuos de cisteína , ácido aspártico y serina . [ 15 ] Su mayor abundancia de serina puede contribuir a su capacidad de hiperfosforilación. La WDR88 humana muestra un punto isoeléctrico algo similar al de algunos ortólogos seleccionados. [ 15 ]

Estructura secundaria

La región no traducida 5' tiene 56 pares de bases de longitud, y la región no traducida 3' tiene 227 pares de bases de longitud, abarcando desde la base 1475 hasta la 1702. [ 6 ] Se predice que la UTR 5' tiene 1 bucle de tallo , mientras que la UTR 3' puede tener hasta 4 bucles de tallo, aunque su estructura más estable tiene 2 bucles de tallo. [ 16 ]

Estructura terciaria

Estructura predicha de la proteína humana WDR88.

La proteína WDR88 tiene 7 repeticiones WD40, cada una de las cuales forma una pala antiparalela, formando en conjunto una hélice beta. [ 6 ] La presencia de una hélice beta de 7 palas se conserva generalmente en los ortólogos desde mamíferos hasta peces. [ 17 ]

Regulación del nivel de transcripción

Factores de transcripción

Entre los factores de transcripción más destacados se encuentran: Nr1h::Rxra, EBF1 y PLAG1 . Los factores de transcripción ZNF ( proteínas de dedo de zinc ) y SOX (caja HMG relacionada con SRY) son comunes. [ 18 ]

Nr1h3::Rxra (receptor X hepático alfa, receptor X de retinoides alfa) desempeña un papel en el metabolismo lipídico, la inflamación y la homeostasis del colesterol. [ 19 ] La desregulación de estos procesos está implicada en la progresión del cáncer de próstata. La disminución de la expresión de este factor significa que la expresión de genes proinflamatorios puede aumentar, lo que conduce a la inflamación (un factor de riesgo para el cáncer de próstata). Este factor también puede interferir con las vías del receptor de andrógenos, lo que puede influir en el crecimiento de las células de cáncer de próstata dependientes de andrógenos. [ 19 ]

El EBF1 (factor 1 de células B tempranas) podría contribuir al desarrollo de la esquizofrenia a través de su papel en el neurodesarrollo y la función del sistema inmunitario. [ 20 ] Específicamente, el EBF1 puede interactuar con microARN para crear bucles reguladores que influyen en el inicio y la progresión de la esquizofrenia. [ 20 ]

El gen PLAG1 (gen 1 del adenoma pleomorfo) está asociado con los adenomas pleomorfos de la glándula salival. Las translocaciones cromosómicas de la secuencia diana pueden sobreactivar PLAG1, lo que conlleva una sobreactivación de factores/dianas posteriores implicados en la proliferación celular, dando lugar a crecimientos cancerosos. [ 21 ] El cáncer de la glándula salival puede provocar sequedad bucal, que es un factor de riesgo para la candidiasis oral (muguet) y otras infecciones fúngicas orales. [ 21 ]

microARN

Los sitios de unión de microARN (miRNA) se encuentran únicamente en la región 3' no traducida. [ 22 ] Cabe destacar que el miRNA hsa-miR-191-5p está asociado con varios tipos de cáncer debido a su capacidad de actuar como un oncogén al promover la diferenciación y migración celular . [ 23 ]

Proteínas de unión

Las regiones de unión de proteínas de unión a ARN se encuentran dentro de las regiones no traducidas 5' y 3'. [ 24 ] Ejemplos notables dentro de la región 5' incluyen las proteínas ELF4B (factor 4B similar a E74) y RBMX . RBMX específicamente tiene la capacidad de reparar el daño del ADN y puede suprimir la tumorigenicidad/progresión del cáncer de vejiga. [ 25 ] ELF4B es importante en el crecimiento y la diferenciación celular, y la desregulación en esta interacción podría conducir al cáncer. [ 26 ]

Las proteínas de unión a la región 3' UTR incluyen IGF2BP1 (proteína de unión al ARNm del factor de crecimiento similar a la insulina 2), PTBP1 (proteína de unión al tracto de polipirimidina 1), proteínas RBMX y KHSRP (proteína reguladora del empalme de tipo KH). [ 24 ]

Se sabe que IGF2BP1 regula la estabilidad, el empalme y la traducción del ARNm. [ 27 ] En el contexto del cáncer, IGF2BP1 puede influir en la progresión tumoral y la metástasis al estabilizar los ARNm oncogénicos y promover la proliferación celular. [ 27 ]

PTBP1 (proteína de unión al tracto de polipirimidina 1) es conocida por su papel en la regulación del empalme. [ 28 ] También puede influir en la estabilidad y la traducción de los transcritos relacionados con el cáncer, contribuyendo potencialmente al desarrollo del cáncer. [ 28 ]

La KHSRP (proteína reguladora del empalme de tipo KH) participa en la regulación del procesamiento del ARNm, incluyendo el empalme y la degradación. [ 29 ] Se ha implicado en la regulación de varios genes relacionados con el cáncer y puede desempeñar un papel en la progresión del cáncer. [ 29 ]

Regulación del nivel de proteínas

Modificaciones postraduccionales

Sitios de probables modificaciones postraduccionales. Los sitios de fosforilación se conservaron de forma moderada a alta entre ortólogos. Creado con BioCuckoo Illustrator para secuencias biológicas. [ 30 ]

Se predice que la proteína WDR88 está hiperfosforilada, con un sitio de acetilación y un sitio de ubiquitinación adicionales . [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] La presencia de múltiples sitios de fosforilación se conserva entre los ortólogos. La proteína WDR88 también puede tener sitios de N- y O- glicosilación. [ 34 ]

. [ 35 ]

Tinción por inmunofluorescencia de WDR88 humano, que muestra su localización en el nucleoplasma (verde) y el aparato de Golgi (rojo). Imagen cortesía de ThermoFisher. [ 36 ]

Ubicación subcelular

La proteína WDR88 se localiza principalmente en el núcleo , y su ubicación se conserva en los ortólogos. [ 13 ]

Evolución

Parálogos

Divergencia de secuencia corregida frente a la fecha mediana de divergencia de WDR88, citocromo c, fibrinógeno alfa y DAW1 humanos.

Los parálogos de WDR88 incluyen WDR5 (proteína 5 que contiene repeticiones WD), APAF1 (factor activador de la proteasa apoptótica 1), WDR38, PAF1 (factor activador de la proteasa 1) y DAW1 (factor de ensamblaje de dineína con repeticiones WD 1). [ 37 ]

Ortólogos

Árbol filogenético de WDR88 en 20 ortólogos de vertebrados. Realizado con la ayuda de phylogeny.fr. [ 38 ]

El gen WDR88 en Homo sapiens está altamente conservado. Se encuentra en muchos organismos vertebrados, incluyendo otros mamíferos, aves, reptiles, anfibios y peces. No se ha identificado en invertebrados. [ 37 ] La Tabla 2 muestra una selección de ortólogos en mamíferos, aves, reptiles, anfibios y peces. Muchas regiones conservadas se ubicaron dentro del dominio de repetición WD, y la mayoría de los dipéptidos WD se conservaron entre ortólogos cercanos y distantes.

Alineamiento de secuencias múltiples [ 39 ] de la proteína WDR88 entre humanos y 20 ortólogos. Los límites de los exones se muestran en negro, los dominios WD entre corchetes naranjas y las repeticiones WD40 resaltadas en gris. [ 39 ]

Filogenia e historia

El gen WDR88 está evolucionando con relativa rapidez en comparación con el citocromo c y DAW1, pero más lentamente que la tasa del fibrinógeno alfa .

Proteínas que interactúan

La proteína humana WDR88 presenta interacciones notables con las siguientes proteínas, todas ellas asociadas a la regulación del ciclo celular: KIA1429, proteínas de la familia FOS, NUDC y WDR31. Estas interacciones implican a la proteína humana WDR88 en los procesos de regulación celular . [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]

WDR88 también está asociado con argG (citrato-aspartato ligasa), metE (metionina sintasa independiente de cobalamina), GATM (glicina amidinotransferasa) y TYR (tirosinasa), que participan en la síntesis de arginina , metionina , creatinina y melanina (respectivamente). [ 40 ]

WDR88 también puede interactuar con proteínas asociadas a la bacteria Yersinia pestis , que causa la peste . [ 39 ] [ 41 ] [ 45 ]

Importancia clínica

En el carcinoma uterino y endometrial , el gen WDR88 puede servir como un biomarcador relevante y también podría ser una diana terapéutica potencial. [ 46 ] En el cáncer de próstata, WDR88 puede funcionar como un marcador de inicio [ 47 ]

Existe una asociación significativa entre una variante del gen WDR88 y una mayor susceptibilidad a la candidiasis , una infección fúngica oral. [ 48 ] Un polimorfismo de un solo nucleótido en la posición 1328 cambia de citosina a timina , causando una mutación de isoleucina a alanina en la posición 424. [ 48 ]

Los datos de la matriz de exoma mostraron que 7 variantes raras de WDR88 contribuyen a la "arquitectura genética de la esquizofrenia". [ 49 ] Se predice que 2 de estas variantes son dañinas o posiblemente dañinas.

Traducción conceptual de la proteína humana WDR88, isoforma 1, con clave de variantes. [ 51 ]

Referencias

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