Síndrome de WHIM

El síndrome WHIM (o síndrome de verrugas , hipogammaglobulinemia , inmunodeficiencia y mielocatexis ) es un trastorno de inmunodeficiencia congénita poco frecuente caracterizado por neutropenia crónica no cíclica .

El síndrome WHIM se produce por mutaciones autosómicas dominantes en el gen del receptor de quimiocinas CXCR4 [ ^{1 ] [ 2 ], lo} que resulta en una truncación del extremo carboxilo del receptor de entre 10 y 19 residuos. El gen mutante se localiza en 2q21. Esta truncación de la proteína receptora impide su regulación negativa tras la estimulación. Por lo tanto, el receptor permanece en un estado activado ^{[ 3 ]} . El síndrome WHIM es una de las pocas enfermedades causadas directa y principalmente por una quimiocina aberrante, lo que hace que su biología molecular sea importante para comprender el papel de la señalización y el tráfico celular.

También se ha observado una asociación con GRK3 . ^{[ 4 ]}

Los pacientes presentan una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas y virales, especialmente al virus del papiloma humano ( VPH) de serotipo común , lo que provoca la aparición de verrugas en manos y pies desde la infancia. La mielocatexis se refiere a la retención de neutrófilos en la médula ósea . Además, los niveles de linfocitos y anticuerpos IgG (gammaglobulinas) suelen ser deficientes.

Las infusiones de inmunoglobulina pueden reducir la frecuencia de infecciones bacterianas, y la terapia con G-CSF o GM-CSF mejora el recuento de neutrófilos en sangre. ^{[ 5 ]}

Dado que el síndrome WHIM es una enfermedad molecular que surge de mutaciones con ganancia de función en CXCR4, los estudios preclínicos identificaron el plerixafor , un antagonista específico de CXCR4 , como una posible terapia basada en el mecanismo de acción para la enfermedad. ^{[ 6 ]} Dos ensayos clínicos posteriores, que incluyeron a un pequeño grupo de pacientes con síndrome WHIM, demostraron que el plerixafor podía aumentar el recuento de glóbulos blancos y continúa siendo una terapia dirigida prometedora. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Se ha identificado a una mujer con remisión espontánea de su síndrome WHIM debido a cromotripsis en una de sus células madre sanguíneas. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

En apoyo de estos estudios, un ensayo clínico de fase I de 2014 trató a tres pacientes diagnosticados con síndrome WHIM con plerixafor dos veces al día durante seis meses. Los tres pacientes presentaban múltiples infecciones recurrentes antes del tratamiento y todos tuvieron un aumento en su recuento de glóbulos blancos después del tratamiento. Un paciente (P3) tuvo una disminución de sus infecciones en un 40%, mientras que los dos pacientes restantes (P1 y P2) no tuvieron infecciones durante todo el tratamiento. El plerixafor también podría demostrar tener propiedades contra el virus del papiloma humano ( VPH ), ya que todos los pacientes experimentaron una reducción o desaparición completa de sus verrugas. Si bien este tratamiento se muestra prometedor en el tratamiento de la neutropenia (disminución de glóbulos blancos), este ensayo no mostró un aumento de inmunoglobulinas en el cuerpo. ^{[ 11 ]} Se ha aprobado un ensayo clínico de fase III para comparar la capacidad de prevención de infecciones del plerixafor con el tratamiento actual de G-CSF en pacientes con WHIM. ^{[ 12 ]}

Mavorixafor (Xolremdi) es un fármaco de molécula pequeña que actúa sobre las mutaciones de CXCR4; fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en abril de 2024. ^{[ 13 ]}