deficiencia de WNT4

La deficiencia de WNT4 es un trastorno genético poco frecuente que afecta a las mujeres y provoca el subdesarrollo y, en ocasiones, la ausencia del útero y la vagina . Esta deficiencia se debe a mutaciones en el gen WNT4 . Se observan niveles anormalmente altos de andrógenos en la sangre, los cuales pueden iniciar y promover el desarrollo de características sexuales masculinas. Esto se manifiesta como un patrón de crecimiento de vello en el pecho y la cara propio de los hombres. Las personas con este defecto genético desarrollan senos, pero no presentan menstruación. El síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser es un síndrome relacionado, pero distinto. Algunas mujeres con un diagnóstico inicial de MRKH posteriormente han sido diagnosticadas con deficiencia de WNT4. La mayoría de las mujeres con síndrome de MRKH no presentan mutaciones genéticas en el gen WNT4. La ausencia de menstruación puede ser el signo clínico inicial de la deficiencia de WNT4. Esta deficiencia puede causar importantes problemas psicológicos, por lo que se recomienda buscar asesoramiento psicológico. ^{[ 1 ] [ 2 ]}

Los informes de casos de deficiencia de WNT4 son escasos, lo que dificulta evaluar la lista completa de signos y síntomas. Se necesitan más casos para obtener un espectro de síntomas asociados más completo y preciso. ^{[ 3 ]} Sin embargo, en los casos identificados y tras determinar su mecanismo de acción, se han caracterizado síntomas que explican la deficiencia de WNT4.

• Ausencia de inicio de la menstruación ( amenorrea )
• Genitales ambiguos ( vagina corta , útero gravemente subdesarrollado o ausente) pero características puberales normales como desarrollo mamario y vello púbico.
• Estéril
• Dificultad para intentar tener relaciones sexuales.
• Dolor durante las relaciones sexuales
• Niveles anormalmente altos de andrógenos en la sangre ( hiperandrogenismo )
• Puede desarrollar acné y crecimiento de vello con patrón masculino, incluyendo vello en la cara/pecho ( hirsutismo ).
• Susceptible a infecciones del tracto urinario y/o cálculos renales.

La deficiencia de WNT4 es un trastorno extremadamente raro que afecta a las mujeres. Se desconoce la causa exacta debido a los escasos casos reportados a nivel mundial. Sin embargo, se sabe que es causada por mutaciones en el gen WNT4. WNT4 es una proteína secretada codificada por el gen WNT4 , ubicado en el cromosoma 1. ^{[ 4 ]} La función principal de este gen es promover el desarrollo sexual femenino y reprimir el masculino. El gen WNT4 proporciona las instrucciones para producir una proteína específica responsable de la formación del sistema reproductor femenino , los riñones y varias glándulas productoras de hormonas.

La proteína WNT4 es importante para regular la formación de los conductos de Müller , también conocidos como conductos paramesonéfricos, que son las estructuras del embrión que eventualmente se desarrollarán en el útero , las trompas de Falopio , el cuello uterino y la parte superior de la vagina. Por consiguiente, esta proteína es esencial para el desarrollo de los ovarios y de los ovocitos , o células huevo femeninas. ^{[ 5 ]}

Como se mencionó, este trastorno puede ser causado por una mutación en el gen debido a un evento espontáneo aleatorio, o puede heredarse como un rasgo autosómico dominante . Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una copia de un gen anormal para manifestar sus características fenotípicas . ^{[ 3 ]} Según las leyes de la genética normal, el gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres y el riesgo de transmitirlo de un progenitor afectado a la descendencia futura es del 50%, independientemente del sexo de la descendencia, dadas sus propiedades dominantes. Sin embargo, en este caso no es posible heredar el gen de la madre porque es infértil, lo que significa que no puede tener hijos. Aún se desconoce si esta mutación puede heredarse del padre o si es causada por nuevas mutaciones en el gen. ^{[ 6 ]}

WNT4 es una proteína secretada codificada por el gen WNT4, que se encuentra en el cromosoma 1. ^{[ 4 ]} Los investigadores han descubierto que el gen se localiza en el brazo corto (p) del cromosoma 1, denominado (1p35). 1 indica el número del cromosoma, p el brazo y 35 la banda donde se localiza la mutación. Las funciones exactas de la proteína del gen WNT4 no se comprenden completamente y se requiere más investigación para determinar el mecanismo de acción subyacente que causa los síntomas asociados con esta enfermedad. ^{[ 3 ]}

Sin embargo, se sabe que WNT4 es una molécula secretada que se une a los miembros de la familia de receptores Frizzled , lo que resulta en la regulación transcripcional de genes diana. Frizzled es una familia de receptores atípicos acoplados a proteínas G que actúan como receptores en la vía de señalización Wnt y otras vías de señalización. WNT4 se produce en las células somáticas ováricas y regula positivamente el gen Dax1, conocido por agravar el factor esteroidogénico 1, un receptor nuclear que, en última instancia, inhibe las enzimas esteroidogénicas . WNT4 aumenta la expresión de folistatina, lo que finalmente inhibe la formación de acción antitesticular y favorece la supervivencia de las células germinales ováricas . ^{[ 7 ]}

La deficiencia de WNT4 está presente al nacer, lo que significa que es congénita , pero puede permanecer sin diagnosticar o identificar hasta la adolescencia, cuando comienza la pubertad femenina . El inicio del ciclo menstrual femenino marca el comienzo de la pubertad; sin embargo, la amenorrea primaria o la ausencia de menstruación puede ser el motivo por el que una paciente acude al médico, y es entonces cuando se inicia el diagnóstico. Debido a que esta afección es extremadamente rara, el diagnóstico de deficiencia de WNT4 solo se sospecha después de una evaluación clínica exhaustiva, una historia clínica detallada y la identificación de síntomas característicos. Estos síntomas incluyen la ausencia o el subdesarrollo del útero y/o la vagina, junto con genitales externos normales . ^{[ 3 ]}

Se pueden utilizar técnicas de imagen especializadas, como ecografías o resonancia magnética (RM), para visualizar los órganos internos (útero, ovarios y riñón) y confirmar la deficiencia de WNT4. Además, gracias a los avances científicos, el análisis genético molecular permite detectar mutaciones en el gen WNT4 y confirmar el diagnóstico. También se puede realizar un cariotipo para descartar otras afecciones, ya que examina la integridad cromosómica en una muestra de células. Una mujer con deficiencia de WNT4 tendrá un cariotipo normal 46, XX; sin embargo, pueden observarse anomalías en dichos cromosomas. ^{[ 3 ]}

Dado que la deficiencia de WNT4 es una enfermedad congénita de herencia autosómica dominante, no existe prevención. Como uno de los principales síntomas de la deficiencia de WNT4 es la ausencia de útero, la concepción no es una opción. Sin embargo, existen otras formas de concepción disponibles, ya que las mujeres con ovarios funcionales pueden ser una alternativa. No obstante, debido a que esta enfermedad tiene un patrón de herencia autosómico dominante, se podría considerar la realización de pruebas genéticas para prevenir la transmisión del gen.

Por otro lado, el tratamiento aún está en desarrollo, dado que no se han reportado muchos casos y, en los casos existentes, la gravedad del diagnóstico varía. Sin embargo, en términos generales, según lo que se sabe, el tratamiento de la deficiencia de WNT4 se dirige a los síntomas específicos que se manifiestan en cada individuo, lo que significa que surgen de forma individualizada. No obstante, el tratamiento requerirá el esfuerzo de un equipo de especialistas como pediatras (si el diagnóstico se realiza antes de los 18 años), internistas , ginecólogos , nefrólogos , endocrinólogos , cirujanos plásticos , urólogos , psiquiatras , entre otros. ^{[ 3 ]}

• Asesoramiento
• Pruebas genéticas
• Antibióticos para ayudar a tratar las infecciones urinarias recurrentes y frecuentes.
• Técnicas no quirúrgicas, como los dilatadores vaginales, permiten aumentar la profundidad de la vagina hasta alcanzar una longitud normal. Esto aliviaría el dolor y las dificultades asociadas con las relaciones sexuales.
  • Método dilatador de Franck: un médico y luego la propia mujer aplican el dilatador vaginal durante un período de entre 6 semanas y varios meses para estirar las paredes de la vagina, ensancharlas y, potencialmente, alargarlas.
• Cirugía plástica
  • La vaginoplastia es una cirugía que se realiza para crear una vagina artificial.

Debido a la rareza de este trastorno, aún no se dispone de información sobre su pronóstico. Sin embargo, según lo que se sabe, una mujer diagnosticada con deficiencia de WNT4 podría tener una esperanza de vida larga. No obstante, este diagnóstico conlleva infertilidad , dificultad para mantener relaciones sexuales, recurrencia de cálculos renales , etc., lo que puede dificultar el mantenimiento de una buena calidad de vida. Por lo tanto, la dificultad para aceptar este diagnóstico puede requerir asesoramiento psicológico extenso y terapia grupal para aceptar y adaptarse a un estilo de vida diferente.

La deficiencia de WNT4 carece de evidencia epidemiológica concreta debido a su rareza. La evidencia más sólida disponible se encuentra en el ámbito genético, debido a su patrón de herencia autosómico dominante y la mutación presente en el cromosoma 1. Sin embargo, no existen datos que indiquen predisposición poblacional, patrones de distribución, factores de riesgo, factores ambientales, etc.

La deficiencia de WNT4 es un trastorno genético extremadamente raro y existe poca investigación sobre la enfermedad en sí. Si bien se conoce el gen y su función en el organismo, la escasez de casos con los que comparar dificulta el desarrollo de investigaciones sobre la enfermedad. Por otro lado, una perspectiva futura a considerar con respecto al gen WNT4 podría ser su uso para evaluar afecciones como el síndrome de ovario poliquístico (SOP), una enfermedad muy común que afecta a muchas mujeres. El SOP también presenta características hiperandrogénicas , y una mejor caracterización de la forma más leve de WNT4 y sus vías de señalización en los tejidos ováricos podría ayudar a explicar su contribución a los estados hiperandrogénicos observados en pacientes con SOP. ^{[ 2 ]}

Se están realizando investigaciones sobre el gen WNT4 en relación con otras afecciones derivadas de las propiedades asociadas a este gen. Dicho esto, aunque este trastorno es extremadamente raro, el gen WNT4 se utiliza ampliamente en otras funciones biológicas. Por ejemplo, en 2016, un grupo de investigadores estudió cómo el gen WNT4 media la señalización del receptor de estrógeno y la resistencia endocrina en líneas celulares de carcinoma lobulillar invasivo . Dado que WNT4 es una molécula de señalización crucial en el desarrollo de la glándula mamaria, regulada por un receptor de progesterona , su vía se utilizó en la investigación del cáncer de mama para modular la respuesta endocrina en el carcinoma lobulillar invasivo. ^{[ 8 ]} Además, el gen WNT4 se utiliza en la investigación sobre la función renal. En 2013, DiRocco et al. publicaron un artículo de investigación sobre la señalización de WNT4 y beta-catenina en fibroblastos renales medulares y descubrieron que la expresión de WNT4 en la fibrosis renal es importante en el proceso de proliferación . ^{[ 9 ]}