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William DeGrado (nacido el 12 de septiembre de 1955) [ 1 ] es profesor en la Universidad de California, San Francisco , donde ostenta la Cátedra Presidencial Toby Herfindal de Emprendimiento e Innovación en el Departamento de Química Farmacéutica. [ 2 ] Como uno de los primeros pioneros del diseño de proteínas, acuñó el término diseño de proteínas de novo . También participa activamente en el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña para diversas enfermedades humanas. Es miembro de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos (1999), la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias (1997) y la Academia Nacional de Inventores . Además, es cofundador científico de Pliant Therapeutics.

Primeros años y educación

Tras graduarse en la escuela secundaria, DeGrado trabajó en una fábrica de percheros, una experiencia que lo motivó a continuar sus estudios. Asistió a universidades en los suburbios de Chicago, mientras dirigía un servicio de corte de césped.

DeGrado obtuvo su licenciatura en química en el Kalamazoo College (1978) y un doctorado en química orgánica en la Universidad de Chicago (1981).

Carrera industrial y académica

Tras doctorarse en química orgánica por la Universidad de Chicago (1981) bajo la dirección de Emil T. Kaiser , DeGrado comenzó a trabajar en DuPont como químico investigador, llegando a ser director sénior de terapias con moléculas pequeñas en el departamento de química medicinal de DuPont Merck. En 1995 se trasladó a la Universidad de Pensilvania , donde fue profesor en el departamento de bioquímica y biofísica, además de profesor adjunto en el departamento de química. Desde 2011 forma parte de la Facultad de Farmacia de la Universidad de California en San Francisco , donde ostenta la Cátedra Presidencial Toby Herfindal de Emprendimiento e Innovación. También es miembro del Instituto de Investigación Cardiovascular y miembro adjunto del Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la UCSF.

Investigación

A partir de la década de 1980, el grupo de DeGrado desarrolló el enfoque del diseño de proteínas de novo , un término que acuñaron para describir el diseño de proteínas desde los primeros principios en lugar de mediante la modificación de secuencias de proteínas naturales. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Fueron pioneros en enfoques paramétricos para el diseño de haces de 4 hélices (alfa4) y 3 hélices (alfa3D) solubles en agua, y péptidos de canales iónicos. La proteína alfa3D fue notable en ese momento, porque fue el ejemplo principal de una proteína de novo , que se expresó biológicamente, se validó estructuralmente y cuya secuencia y estructura no se basaron en la secuencia o la estructura terciaria precisa de una proteína natural. [ 6 ] La secuencia de alfa3D se diseñó utilizando los algoritmos computacionales de reempaquetamiento de cadenas laterales que habían sido desarrollados recientemente por Ponders y Richards, [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Desjarlais y Handel, Dahiyat y Mayo. La cinética de plegamiento de alfa3D se encuentra entre las proteínas de dominio único mejor caracterizadas, [ 11 ] [ 12 ] y se ha utilizado como plantilla para el diseño de metaloproteínas. [ 13 ] La empresa Arcellx [ 14 ] utilizó alfa3D [ 15 ] como punto de partida para el diseño de receptores de antígenos quiméricos (CAR). Los datos clínicos anunciados en 2020 mostraron respuestas profundas y duraderas del mieloma múltiple, lo que ilustra el potencial de las proteínas de novo para el tratamiento de enfermedades humanas. [ 16 ]

Junto con Angela Lombardi ( Universidad de Nápoles ), Les Dutton y Michael Therien ( Universidad de Duke ), DeGrado también ha diseñado numerosas proteínas que imitan muchas de las propiedades catalíticas y de transferencia de electrones de las proteínas de hierro hemo y no hemo, incluyendo una proteína transmembrana capaz de transportar electrones a través de las membranas. [ 17 ] Su grupo también ha diseñado los primeros ejemplos de canales de iones y protones de novo .

Debido a que los enfoques originales para el diseño de proteínas de novo se centraban en principios fisicoquímicos, se extendieron fácilmente al diseño de polímeros biológicamente activos y foldámeros (polímeros cortos, homogéneos y con secuencias específicas que se pliegan en estructuras únicas). [ 18 ] Este trabajo condujo al diseño de Brilacidina, [ 19 ] que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase II.

Contribuciones a la química farmacéutica

DeGrado contribuyó significativamente al desarrollo de Brilacidina , que se encuentra en ensayos clínicos para varias indicaciones. El grupo de DeGrado también ha contribuido al desarrollo de antagonistas de moléculas pequeñas de integrinas [ 20 ] que llegaron a ensayos clínicos. [ 21 ] Su trabajo sobre este tema con Dean Sheppard [ 22 ] también sentó las bases para la fundación de Pliant Pharmaceuticals, [ 23 ] una empresa que realiza ensayos clínicos sobre fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y colangitis esclerosante primaria.

Premios

  • Premio Du Vigneaud de 1988 para jóvenes investigadores en investigación de péptidos.
  • Premio de la Sociedad de Proteínas al Joven Investigador de 1989
  • Premio Eli Lilly de Química Biológica de 1992
  • Premio DuPont Merck Summit 1993
  • Miembro de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia en 1995.
  • Miembro de la AAAS desde 1998
  • Miembro de la Academia Nacional de Ciencias (EE. UU.) desde 1999.
  • 2003 Premio Merrifield de la Sociedad Americana de Péptidos
  • 2008 Premio Ralph F. Hirschmann de la Sociedad Química Estadounidense en Química de Péptidos
  • Premio Makineni de la Sociedad Americana de Péptidos 2009
  • 2015 El premio Stein & Moore de la Sociedad de Proteínas [ 24 ]
  • Conferencia en memoria de Max Perutz del Instituto Weizmann de 2016
  • Premio Cope Scholar 2018 de la Sociedad Química Estadounidense
  • 2018 Premio en memoria de Murray Goodman de la Sociedad Química Estadounidense [ 25 ]
  • Premio John C. Scott 2020 del Instituto Franklin y el Ayuntamiento de Filadelfia
  • Premio Ronald Breslow de la ACS 2025 por logros en química biomimética [ 26 ]

Referencias

  1. ↑ Hombres y mujeres estadounidenses de ciencia , Thomson Gale 2005
  2. ↑ "Departamento de Química Farmacéutica" . Departamento de Química Farmacéutica de la UCSF . 10 de enero de 2017. Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  3. ↑ Regan, Lynne; DeGrado, William F. (19 de agosto de 1988). "Caracterización de una proteína helicoidal diseñada a partir de primeros principios" . Science . 241 (4868): 976– 978. Bibcode : 1988Sci...241..976R . doi : 10.1126/science.3043666 . ISSN 0036-8075 . PMID 3043666 .  
  4. ↑ DeGrado, William F.; Wasserman, Zelda R.; Lear, James D. (3 de febrero de 1989). "Diseño de proteínas: un enfoque minimalista" . Science . 243 (4891): 622– 628. Bibcode : 1989Sci...243..622D . doi : 10.1126/science.2464850 . ISSN 0036-8075 . PMID 2464850 .  
  5. ↑ Bryson, James W.; Betz, Stephen F.; Lu, Helen S.; Suich, Daniel J.; Zhou, Hongxing X.; O'Neil, Karyn T.; DeGrado, William F. (10 de noviembre de 1995). "Diseño de proteínas: un enfoque jerárquico" . Science . 270 ( 5238): 935– 941. Bibcode : 1995Sci...270..935B . doi : 10.1126/science.270.5238.935 . ISSN 0036-8075 . PMID 7481798. S2CID 31116489 .   
  6. ↑ Walsh, Scott TR; Cheng, Hong; Bryson, James W.; Roder, Heinrich; DeGrado, William F. (11 de mayo de 1999). "Estructura y dinámica en solución de una proteína de haz de tres hélices diseñada de novo" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 96 (10): 5486– 5491. Bibcode : 1999PNAS...96.5486W . doi : 10.1073 / pnas.96.10.5486 . ISSN 0027-8424 . PMC 21886. PMID 10318910 .   
  7. ↑ Desjarlais, John R.; Handel, Tracy M. (1995). "Diseño de novo de los núcleos hidrofóbicos de las proteínas" . Protein Science . 4 (10): 2006– 2018. doi : 10.1002/pro.5560041006 . ISSN 0961-8368 . PMC 2142989. PMID 8535237 .   
  8. ↑ Dahiyat, Bassil I.; Mayo, Stephen L. (1996). "Automatización del diseño de proteínas" . Protein Science . 5 (5): 895– 903. doi : 10.1002/pro.5560050511 . ISSN 0961-8368 . PMC 2143401. PMID 8732761 .   
  9. ↑ Dahiyat, Bassil I.; Mayo, Stephen L. (3 de octubre de 1997). "Diseño de proteínas de novo: selección de secuencias totalmente automatizada" . Science . 278 (5335): 82–87 . doi : 10.1126/science.278.5335.82 . ISSN 0036-8075 . PMID 9311930 .  
  10. ↑ Ponder, Jay W.; Richards, Frederic M. (1987). "Plantillas terciarias para proteínas" . Journal of Molecular Biology . 193 (4): 775– 791. doi : 10.1016/0022-2836(87)90358-5 . ISSN 0022-2836 . PMID 2441069 .  
  11. ↑ Chung, Hoi Sung; Piana-Agostinetti, Stefano; Shaw, David E.; Eaton, William A. (25 de septiembre de 2015). " Origen estructural de la difusión lenta en el plegamiento de proteínas" . Science . 349 (6255): 1504– 1510. Bibcode : 2015Sci...349.1504C . doi : 10.1126/science.aab1369 . ISSN 0036-8075 . PMC 6260792. PMID 26404828 .   
  12. ^ Zhu, Yongjin; Alonso, Darwin OV; Maki, Kosuke; Huang, Cheng-Yen; Lahr, Steven J.; Daggett, Valerie; Roder, Heinrich; DeGrado, William F.; Gai, Feng (11 de diciembre de 2003). "Plegamiento ultrarrápido de α3D: una proteína de haz de tres hélices diseñada de novo" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (26): 15486– 15491. Código bibliográfico : 2003PNAS..10015486Z . doi : 10.1073/pnas.2136623100 . ISSN 0027-8424 . PMC 307594 . PMID 14671331 .   
  13. ↑ Mocny, Catherine S.; Pecoraro, Vincent L. (18 de agosto de 2015). "Diseño de proteínas de novo como metodología para la química bioinorgánica sintética" . Accounts of Chemical Research . 48 (8): 2388– 2396. doi : 10.1021/acs.accounts.5b00175 . ISSN 0001-4842 . PMC 5257248. PMID 26237119 .   
  14. ↑ "Terapias celulares Arcellx para el cáncer y las enfermedades autoinmunes" . Arcellx . 6 de febrero de 2023. Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  15. ↑ Qin, Haiying; Edwards, Justin P.; Zaritskaya, Liubov; Gupta, Ankit; Mu, C. Jenny; Fry, Terry J.; Hilbert, David M.; LaFleur, David W. (2019). "Los receptores de antígenos quiméricos que incorporan dominios D dirigidos a CD123 dirigen una potente actividad antitumoral mono- y biespecífica de las células T" . Terapia molecular . 27 (7): 1262– 1274. doi : 10.1016/j.ymthe.2019.04.010 . PMC 6612629. PMID 31043341 .  
  16. ↑ "Protocolo maestro para el estudio de fase 1 de terapias celulares en mieloma múltiple - Ver texto completo" . ClinicalTrials.gov . 7 de noviembre de 2019. Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  17. ↑ Korendovych, Ivan V.; DeGrado, William F. (2020). "Diseño de proteínas de novo, una retrospectiva" . Quarterly Reviews of Biophysics . 53 : e3. doi : 10.1017/S0033583519000131 . ISSN 0033-5835 . PMC 7243446. PMID 32041676 .   
  18. ↑ Cheng, Richard P.; Gellman, Samuel H.; DeGrado, William F. (1 de octubre de 2001). "β-Péptidos: De la estructura a la función" . Chemical Reviews . 101 (10): 3219–3232 . doi : 10.1021/cr000045i . ISSN 0009-2665 . PMID 11710070 .  
  19. ↑ Tew, Gregory N.; Scott, Richard W.; Klein, Michael L.; DeGrado, William F. (19 de enero de 2010). " Diseño de novo de polímeros antimicrobianos, foldámeros y moléculas pequeñas: del descubrimiento a las aplicaciones prácticas" . Accounts of Chemical Research . 43 (1): 30–39 . doi : 10.1021/ar900036b . ISSN 0001-4842 . PMC 2808429. PMID 19813703 .   
  20. ↑ Bach, Alvin C.; Espina, J. Robert; Jackson, Sharon A.; Stouten, Pieter FW; Duke, Jodie L.; Mousa, Shaker A.; DeGrado, William F. (1 de enero de 1996). "El intercambio de giros β de tipo II a tipo I cambia la especificidad para las integrinas" . Journal of the American Chemical Society . 118 (1): 293–294 . doi : 10.1021/ja953163+ . ISSN 0002-7863 . 
  21. ^ Mousa, Shaker A.; DeGrado, William F.; Mu, Dun-Xu; Kapil, Ram P.; Lucchesi, Benedict R.; Reilly, Thomas M. (1996). "Antiplaquetario oral, eficacia antitrombótica de DMP 728, un nuevo antagonista plaquetario de GPIIb/IIIa" . Circulación . 93 (3): 537– 543. doi : 10.1161/01.cir.93.3.537 . ISSN 0009-7322 . PMID 8565173 .  
  22. ↑ Reed, Nilgun I.; Jo, Hyunil; Chen, Chun; Tsujino, Kazuyuki; Arnold, Thomas D.; DeGrado, William F.; Sheppard, Dean (20 de mayo de 2015). "La integrina α v β 1 desempeña un papel crítico in vivo en la fibrosis tisular" . Science Translational Medicine . 7 (288): 288ra79. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa5094 . ISSN 1946-6234 . PMC 4461057. PMID 25995225 .   
  23. ↑ "Flexible" . Flexible . 5 de enero de 2023. Consultado el 8 de febrero de 2023 .
  24. ↑ "The Protein Society : Premios de la Sociedad de Proteínas" . The Protein Society . Archivado del original el 3 de diciembre de 2019. Consultado el 8 de febrero de 2023 . 
  25. ↑ "Beneficiarios | Sitio web de la División de Química Biológica de la ACS" . www.divbiolchem.org . Archivado del original el 23 de abril de 2019. Consultado el 22 de marzo de 2018 .
  26. ↑ "Premio Ronald Breslow a los logros en química biomimética" . Sociedad Química Estadounidense . Consultado el 8 de mayo de 2025 .
  • Sitio web del laboratorio DeGrado
  • Busque publicaciones de WF DeGrado en Pubmed.