Omalizumab

Omalizumab , vendido bajo la marca Xolair, entre otras, es un medicamento inyectable para tratar formas alérgicas persistentes graves de asma , pólipos nasales , urticaria (ronchas) ^{[ 10 ] [ 11 ]} y alergia alimentaria mediada por inmunoglobulina E. ^{[ 12 ]}

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado derivado de ADN recombinante que se une específicamente a la inmunoglobulina E (IgE) humana libre en la sangre y el líquido intersticial y a la forma unida a la membrana de la IgE (mIgE) en la superficie de los linfocitos B que expresan mIgE . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

El principal efecto adverso del fármaco es la anafilaxia y se están realizando estudios sobre el mayor riesgo de que los pacientes desarrollen enfermedades cardiovasculares (CV) o cerebrovasculares (CBV).

En 1987, Tanox presentó su primera solicitud de patente para el fármaco candidato anti-IgE. ^{[ 15 ]} Omalizumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2003 y autorizado en la Unión Europea en octubre de 2005.

En Estados Unidos, el omalizumab está indicado para el tratamiento del asma persistente de moderada a grave; la rinosinusitis crónica con pólipos nasales; la alergia alimentaria mediada por inmunoglobulina E (IgE); y la urticaria espontánea crónica . ^{[ 10 ] [ 1 ]}

En la Unión Europea, el omalizumab está indicado para el tratamiento del asma alérgica, la urticaria espontánea crónica (de larga duración) (erupción con picazón) y la rinosinusitis crónica grave con pólipos nasales. ^{[ 11 ]}

En Australia, el omalizumab está indicado para tratar el asma alérgica y la urticaria espontánea crónica. ^{[ 5 ]}

Omalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 glicosilado producido por células de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) adaptada. ^{[ 24 ]} Las moléculas de anticuerpo son secretadas por las células huésped en un proceso de cultivo celular que emplea biorreactores a gran escala . Al final del cultivo, la IgG contenida en el medio se purifica mediante una columna de afinidad utilizando proteína A como adsorbente, seguida de pasos de cromatografía y, finalmente, se concentra mediante UF/DF (ultrafiltración/filtración en profundidad combinadas).

La justificación para el diseño de los anticuerpos terapéuticos anti-IgE y los mecanismos farmacológicos de la terapia anti-IgE se han resumido en artículos del inventor de la terapia anti-IgE. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} A diferencia de un anticuerpo anti-IgE común, no se une a la IgE que ya está unida al receptor de IgE de alta afinidad (FcεRI) en la superficie de los mastocitos , basófilos y células dendríticas presentadoras de antígeno . ^{[ 24 ]}

Quizás el efecto más dramático, que no se previó cuando se diseñó la terapia anti-IgE y que se descubrió durante los ensayos clínicos, es que, a medida que la IgE libre en los pacientes se agota por efecto del omalizumab, los receptores FcεRI en basófilos, mastocitos y células dendríticas se regulan gradualmente a la baja con una cinética algo diferente, lo que hace que esas células sean mucho menos sensibles a la estimulación por alérgenos. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} Por lo tanto, los anticuerpos anti-IgE terapéuticos como el omalizumab representan una nueva clase de potentes estabilizadores de mastocitos . ^{[ 26 ]} Ahora se cree que este es el mecanismo fundamental de los efectos del omalizumab en enfermedades alérgicas y no alérgicas que implican la degranulación de mastocitos. Muchos investigadores han identificado o dilucidado una serie de efectos farmacológicos que ayudan a reducir el estado inflamatorio en pacientes tratados con omalizumab. ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

El principal efecto adverso del omalizumab es la anafilaxia (una reacción alérgica sistémica potencialmente mortal), con una incidencia de 1 a 2 pacientes por cada 1000. ^{[ 16 ] [ 43 ]} Una revisión Cochrane encontró que las reacciones en el lugar de la inyección eran la principal reacción adversa notificada. ^{[ 18 ]}

Se dispone de estudios limitados para confirmar si el omalizumab aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) o cerebrovascular (ECV). Los estudios de cohortes y los ensayos controlados aleatorizados han demostrado que el riesgo de desarrollar ECV/ECV es aproximadamente un 20-32% mayor en pacientes que toman omalizumab en comparación con aquellos que no lo toman. ^{[ 44 ] [ 45 ]} Se requieren estudios longitudinales multinacionales adicionales con un mayor número de sujetos para proporcionar una mayor clarificación sobre la relación y la importancia clínica entre el omalizumab y la ECV/ECV. ^{[ 44 ] [ 45 ]} Debido a la gravedad de los efectos secundarios de la ECV/ECV, los médicos y los proveedores de atención médica continúan manteniéndose vigilantes y monitorizando los efectos secundarios cuando tratan a pacientes con omalizumab.

La IgE puede desempeñar un papel importante en el reconocimiento de las células cancerosas por parte del sistema inmunitario. ^{[ 46 ]} Por lo tanto, el bloqueo indiscriminado de la interacción del receptor de IgE con omalizumab puede tener riesgos imprevistos. Los datos recopilados en 2003 de los primeros ensayos clínicos de fase I a fase III mostraron un desequilibrio numérico en las neoplasias malignas que surgieron en los receptores de omalizumab (0,5 %) en comparación con los sujetos de control (0,2 %). ^{[ 16 ]} Un estudio de 2012 encontró que era improbable un vínculo causal con el cáncer. ^{[ 47 ]}

En 1983, el concepto de producto de anticuerpos anti-IgE contra epítopos de IgE autólogos fue descubierto mediante la inmunización perinatal con IgE monoclonal en roedores antes de la aparición de la auto-IgE endógena ^{[ 48 ] [ 49 ]} por Swey-Shen Chen en el Instituto de Investigación Scripps (TSRI) y en la Universidad Case Western Reserve (CWRU), ^{[ 50 ]} y posteriormente confirmado por el Dr. Alfred Nisonoff en la Universidad de Brandeis utilizando IgE monoclonal en adyuvante incompleto de Freund en perinatos. ^{[ 51 ]}

Tanox , una compañía biofarmacéutica con sede en Houston, Texas, inició el programa anti-IgE, creó candidatos a fármacos de anticuerpos y, en 1987, presentó su primera solicitud de patente sobre el enfoque terapéutico anti-IgE. ^{[ 15 ]} En 1988, la compañía convirtió un anticuerpo candidato en un anticuerpo quimérico (que más tarde se denominó CGP51901 y se desarrolló aún más en un anticuerpo humanizado, TNX-901 o talizumab ). El concepto terapéutico anti-IgE no fue bien recibido en el período inicial del programa.

Los representantes de Ciba-Geigy consideraron que el programa anti-IgE era científicamente interesante y los ejecutivos de Tanox y Ciba-Geigy firmaron un acuerdo de colaboración en 1990 para desarrollar dicho programa. ^{[ 15 ] [ 52 ]}

En 1991, tras varias rondas de reuniones previas a la solicitud de autorización de nuevo fármaco en investigación (IND ) con funcionarios y científicos de la FDA, esta agencia finalmente autorizó las pruebas de CGP51901 en humanos. Esta aprobación, la primera de una IND para un anticuerpo anti-IgE, fue considerada una muestra de profesionalismo por parte de los funcionarios de la FDA y del equipo de Tanox/Ciba-Geigy. Los científicos que participaron en las discusiones previas a la IND comprendieron que un anticuerpo anti-IgE común (es decir, uno sin la especificidad de unión de CGP51901) activaría inevitablemente los mastocitos y basófilos, provocando choque anafiláctico y probablemente la muerte entre las personas inyectadas. A pesar de esta preocupación, llegaron a la misma conclusión: basándose en los datos científicos presentados, CGP51901 debía distinguirse claramente de un anticuerpo anti-IgE común en este aspecto. ^{[ 53 ] [ 54 ]} En 1991–1993, investigadores de Ciba-Geigy y Tanox y un grupo líder de investigación clínica (encabezado por Stephen Holgate) en el campo del asma/alergia llevaron a cabo un exitoso ensayo clínico en humanos de fase I de CGP51901 en Southampton, Inglaterra , y demostraron que el anticuerpo probado es seguro. ^{[ 55 ]} En 1994–1995, el equipo de Tanox/Ciba-Geigy llevó a cabo un ensayo de fase II de CGP51901 en pacientes con rinitis alérgica grave en Texas y demostró que CGP51901 es seguro y eficaz para aliviar los síntomas alérgicos. ^{[ 56 ]}

Mientras el programa anti-IgE de Tanox/Ciba-Geigy cobraba impulso, Genentech anunció en 1993 que también tenía un programa anti-IgE para desarrollar terapias con anticuerpos para el asma y otras enfermedades alérgicas. Los científicos de Genentech habían creado un anticuerpo monoclonal anti-IgE de ratón con una especificidad de unión similar a la de CGP51901 y posteriormente humanizaron el anticuerpo (el anticuerpo más tarde se denominó "omalizumab"). ^{[ 13 ]} Esto causó gran preocupación en Tanox, porque había divulgado su tecnología anti-IgE y había enviado su candidato a anticuerpo anti-IgE, que se convertiría en CGP51901 y TNX-901, a Genentech en 1989 para que esta última lo evaluara con el fin de considerar el establecimiento de una asociación corporativa. ^{[ 57 ]} Al no obtener una reconciliación de Genentech, Tanox presentó una demanda contra Genentech por violación de secreto comercial . ^{[ 57 ]} Casualmente, Tanox comenzó a recibir importantes patentes para su invención anti-IgE de la Unión Europea y de los EE. UU. en 1995. ^{[ 58 ]}

En 1996, Ciba-Geigy se fusionó con Sandoz para formar Novartis ; Genentech y Tanox resolvieron sus demandas extrajudicialmente después de un litigio de 3 años; y Tanox, Novartis y Genentech formaron una asociación tripartita para desarrollar conjuntamente el programa anti-IgE. ^{[ 59 ]} Omalizumab se convirtió en el fármaco de elección para su posterior desarrollo, porque tenía un proceso de fabricación mejor desarrollado que TNX-901. ^{[ 59 ]} Se han planificado y realizado numerosos ensayos clínicos patrocinados por empresas y estudios de series de casos iniciados por médicos sobre omalizumab desde 1996, y se han publicado numerosos informes de investigación, especialmente aquellos de resultados de ensayos clínicos, desde alrededor del año 2000, como se describe y se referencia en otras secciones de este artículo. En 2007, Genentech compró Tanox a 20 dólares por acción por aproximadamente 900 millones de dólares. ^{[ 60 ] [ 61 ]}

• Dupilumab , anticuerpo anti-IL-4 para tratar la rinosinusitis crónica con pólipos nasales.
• mepolizumab , anti-IL-5 para tratar la rinosinusitis crónica con pólipos nasales
• stapokibart , anticuerpo anti-IL-4 para tratar la rinosinusitis crónica con pólipos nasales.
• tezepelumab anti-TSLP para el tratamiento de la rinosinusitis crónica con pólipos nasales