Talizumab

Talizumab ( TNX-901 ) es un anticuerpo monoclonal humanizado que Tanox, con sede en Houston, Texas, estaba desarrollando como una terapia innovadora para las enfermedades alérgicas. Este anticuerpo anti-IgE único fue diseñado para atacar específicamente la inmunoglobulina E ( IgE ) y los linfocitos B que la expresan , sin unirse a la IgE ya unida a los receptores de alta afinidad de IgE en los mastocitos y basófilos . Talizumab se probó en ensayos clínicos en el National Jewish Medical and Research Center y otros centros médicos y clínicas de alergia en todo Estados Unidos, demostrando su capacidad para prevenir reacciones alérgicas a la exposición accidental al cacahuete, presente en muchos alimentos.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la vía rápida al TNX-901. Un medicamento recibe esta designación si satisface una necesidad médica que actualmente no está cubierta por ningún otro medicamento. El TNX-901 fue desarrollado por Tanox, con sede en Houston , empresa fundada en 1986 por dos científicas biomédicas, Nancy T. Chang y Tse Wen Chang . En 1996, surgió una disputa legal sobre si Tanox tenía derecho a desarrollar el TNX-901 de forma independiente, en el marco de la alianza tripartita formada por Tanox, Novartis y Genentech. Lamentablemente, los ensayos clínicos del TNX-901 para el tratamiento de la sensibilidad extrema al cacahuete, que afecta especialmente a los niños, se vieron envueltos en litigios. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

En el acuerdo de colaboración original firmado entre Tanox y Ciba-Geigy en 1990 para el desarrollo conjunto del programa de anticuerpos anti-IgE, ambas compañías acordaron seleccionar un candidato principal para el desarrollo del proceso de fabricación y los ensayos clínicos. El acuerdo estipulaba que Tanox podía desarrollar cualquier anticuerpo candidato sobrante, pero que, si Tanox buscaba un socio corporativo para el desarrollo y la comercialización del producto, Ciba-Geigy tendría derecho de preferencia . (Cabe destacar que Ciba-Geigy se fusionó con Sandoz para formar Novartis en 1996).

Cuando Genentech se unió al programa anti-IgE en 1996, el acuerdo original bilateral entre Tanox y Ciba Geigy se amplió a un acuerdo tripartito. Un comité directivo conjunto, formado por miembros de las tres compañías, eligió omalizumab (nombre comercial Xolair ), desarrollado por Genentech, para su posterior desarrollo, basándose en que contaba con un proceso de fabricación más avanzado que TNX-901. Tanox sostuvo que, dado que la cláusula original relativa a su derecho a desarrollar un candidato sobrante no se eliminó explícitamente en el acuerdo tripartito, debía conservar dicho derecho, reconociendo que sus socios corporativos, Novartis y Genentech, mantendrían el derecho de preferencia sobre el producto desarrollado por Tanox. Con base en esta postura, Tanox procedió con un ensayo clínico de fase II de TNX-901 para la alergia al cacahuete , entendiendo que esta indicación era importante y urgente, pero no figuraba entre las prioridades de los ensayos clínicos planificados por el comité directivo.

Cuando el asunto del derecho de Tanox a desarrollar TNX-901 pasó a la etapa legal, un juez de un tribunal de California comentó que Tanox debería tener tal derecho, pero luego remitió el caso a arbitraje . ^{[ 4 ]} El panel de arbitraje finalmente falló a favor de los socios gigantes, Genentech y Novartis, en 2002. Los directivos de Tanox se angustiaron por la decisión, en medio de los resultados muy positivos de los estudios de fase II de TNX-901 sobre la alergia al cacahuete. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Los medios de comunicación celebraron el éxito de los ensayos, pero expresaron su indignación por el destino del programa TNX-901 sobre la alergia al cacahuete. ^{[ 1 ] [ 7 ] [ 8 ]}

Han transcurrido diez años desde que Tanox se vio obligada a suspender su programa TNX-901. Mientras tanto, un ensayo clínico de fase II de omalizumab para la alergia al cacahuete no pudo concluirse, ya que un par de pacientes sufrieron reacciones anafilácticas durante las pruebas de sensibilidad basal a los alérgenos del cacahuete y el ensayo tuvo que suspenderse. ^{[ 9 ]}

TNX-901 es un anticuerpo anti-IgE humanizado con un conjunto único de especificidad de unión a la IgE humana. ^{[ 6 ]} Los anticuerpos anti-IgE terapéuticos, como TNX-901, fueron diseñados para neutralizar la IgE libre en la sangre y en el espacio intersticial y para dirigirse a los linfocitos B que expresan IgE a través de sus receptores de células B de superficie, sin desencadenar la activación de mastocitos y basófilos , que poseen en su superficie receptores de IgE de alta afinidad , los cuales están esencialmente completamente ocupados y armados por IgE. Si se inyectara un anticuerpo anti-IgE común, que no posee el conjunto único de especificidad de unión de CGP51901 o TNX-901, en un sujeto humano, probablemente induciría invariablemente una activación extensa de mastocitos y basófilos y, por lo tanto, el desarrollo de choques anafilácticos. TNX-901 puede intervenir en la vía alérgica mediada por IgE en la parte superior de la vía y, por lo tanto, prevenir la liberación posterior de mediadores farmacológicos de basófilos y mastocitos activados. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]} También se descubrió en los primeros ensayos clínicos que el agotamiento de IgE en la sangre causa gradualmente la regulación negativa de los receptores de IgE de alta afinidad en basófilos, mastocitos y células dendríticas , lo que hace que estas células sean insensibles a la activación de alérgenos.

La forma quimérica de TNX-901 fue desarrollada por Tanox entre 1988 y 1989, antes de la aparición de TNX-901, y posteriormente se la denominó CGP51901 (CGP es un acrónimo de "Producto Ciba-Geigy") tras la colaboración entre Tanox y Ciba-Geigy en 1990. CGP51901 fue el primer anticuerpo anti-IgE en recibir la aprobación de la FDA estadounidense para su uso como fármaco en investigación ( IND , por sus siglas en inglés) para ser probado en seres humanos. En virtud del acuerdo de colaboración entre Tanox y Ciba-Geigy, el CGP51901 de grado c GMP se fabricó en una instalación de biorreactor de 500 litros en Tanox en Houston, Texas, y se llevó a cabo un ensayo de fase I en individuos con sensibilidad al polen en Southampton , Reino Unido, entre 1991 y 1992, ^{[ 13 ]} y un ensayo de fase II en pacientes con sensibilidad severa al polen de cedro de montaña se llevó a cabo en tres centros médicos de Texas. ^{[ 14 ]} Con base en los datos de seguridad y eficacia de estos dos ensayos, se realizó un estudio de "cambio" con TNX-901 y, posteriormente, se diseñó y realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico de TNX-901 en pacientes con sensibilidad extrema al cacahuete. ^{[ 5 ]}

Los resultados del ensayo clínico indican que, con la administración de TNX-901, los pacientes que toleraban un promedio de medio cacahuete antes del tratamiento pudieron ingerir hasta nueve cacahuetes antes de presentar reacciones alérgicas. Por lo tanto, TNX-901 no cura la alergia al cacahuete, pero podría proteger a los pacientes de las reacciones, a menudo violentas y potencialmente mortales, que se producen tras una exposición accidental a este alimento. Cabe destacar que este estudio clínico no se realizó en pacientes con antecedentes de desarrollar reacciones anafilácticas mortales incluso ante trazas mínimas de cacahuete.

Otro anticuerpo anti-IgE con características de unión al antígeno idénticas ya está en el mercado para el asma alérgica y la alergia alimentaria mediada por inmunoglobulina E, bajo el nombre comercial Xolair ( omalizumab ). Omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE, que se incluyó en un programa de desarrollo bajo una asociación tripartita formada por Tanox, Novartis y Genentech en 1996. Xolair fue aprobado originalmente solo para tratar formas alérgicas persistentes graves de asma y pólipos nasales, pero en febrero de 2024, la FDA lo aprobó también para tratar la alergia alimentaria grave. ^{[ 15 ]}

• TNX901 en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.