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ZAP70

ZAP-70 ( proteína quinasa 70 asociada a la cadena zeta ) es una proteína que normalmente se expresa cerca de la membrana superficial de los linfocitos ( células T , células ases...

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ZAP-70 ( proteína quinasa 70 asociada a la cadena zeta ) es una proteína que normalmente se expresa cerca de la membrana superficial de los linfocitos ( células T , células asesinas naturales y un subconjunto de células B ). [ 5 ] Se sabe principalmente que se recluta tras la unión del antígeno al receptor de células T (TCR) y desempeña un papel fundamental en la señalización de las células T.

ZAP-70 se descubrió inicialmente en células Jurkat estimuladas por TCR , una línea inmortal de linfocitos T humanos, en 1991. [ 6 ] Su peso molecular es de 70 kDa y es un miembro de la familia de las tirosina quinasas de proteínas y un homólogo cercano de SYK . SYK y ZAP70 comparten un origen evolutivo común y se separaron de un ancestro común en los vertebrados con mandíbulas . [ 7 ] La importancia de ZAP-70 en la activación de las células T se determinó al comparar la expresión de ZAP-70 en pacientes con SCID ( inmunodeficiencia combinada grave ). [ 6 ] Se encontró que los individuos deficientes en ZAP-70 no tenían células T funcionales en su sangre periférica, lo que sugiere que ZAP-70 es un componente crítico de la activación y el desarrollo de las células T. [ 6 ]

La expresión de ZAP-70 en las células B está correlacionada con el desarrollo de la leucemia linfocítica crónica (LLC).

Función

El receptor de células T no posee actividad enzimática intrínseca. Por ello, depende de moléculas de señalización para transducir una señal desde la membrana celular. ZAP-70 es una tirosina quinasa citoplasmática crucial que inicia una vía de señalización posterior a la activación del receptor de células T. [ 8 ]

Los linfocitos T se activan mediante la interacción del receptor de células T con fragmentos de antígeno procesados ​​presentados por células presentadoras de antígeno profesionales (es decir, macrófagos , células dendríticas , células de Langerhans y células B ) a través del MHC . Tras esta activación, el correceptor del TCR CD4 (expresado en las células T colaboradoras ) o CD8 (expresado en las células T citotóxicas ) se une al MHC, activando la tirosina quinasa asociada al correceptor Lck . Lck se desplaza cerca del complejo CD3 y fosforila las tirosinas en los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAMS), creando un sitio de unión para ZAP-70. [ 9 ] El miembro más importante de la familia CD3 es CD3-zeta , al que se une ZAP-70 (de ahí la abreviatura). Los dominios SH2 en tándem de ZAP-70 se unen a los ITAM doblemente fosforilados de CD3-zeta, lo que posiciona a ZAP-70 para fosforilar la proteína transmembrana de enlace para la activación de células T (LAT). [ 9 ] La LAT fosforilada, a su vez, sirve como un sitio de acoplamiento al que se unen varias proteínas de señalización, incluida la proteína leucocitaria de 76 kDa que contiene el dominio SH2 ( SLP-76 ). [ 9 ] SLP-76 también es fosforilada por ZAP-70, lo que requiere su activación por las quinasas de la familia Src . [ 10 ] El resultado final de la activación de las células T es la transcripción de varios productos génicos que permiten a las células T diferenciarse, proliferar y secretar varias citocinas .

Importancia clínica

Debido a su papel en la señalización de linfocitos, ZAP-70 se ha asociado con varias enfermedades que afectan a los linfocitos. La expresión de ZAP-70 es un indicador significativo de la supervivencia de los linfocitos y se ha asociado notablemente con la leucemia linfocítica crónica (LLC). [ 11 ] La LLC es un cáncer que se desarrolla por la sobreproducción de células B en la médula ósea.

En personas con LLC, niveles más altos de ZAP-70 confieren un peor pronóstico; los pacientes con LLC que son positivos para el marcador ZAP-70 tienen una supervivencia promedio de 8 años, mientras que aquellos que son negativos para ZAP-70 tienen una supervivencia promedio de más de 25 años. Muchos pacientes, especialmente los mayores, con una enfermedad de progresión lenta pueden estar tranquilos y es posible que no necesiten ningún tratamiento durante su vida. [ 12 ] En individuos con LLC, niveles más altos de ZAP-70 se asocian con un mayor número de células B malignas activadas. [ 5 ] El aumento de la expresión de ZAP-70 en las neoplasias malignas de células B se correlaciona con una mayor asociación entre las células B malignas y el entorno inmunitario, lo que sugiere un papel complejo para ZAP-70 en la señalización de las células B. [ 5 ]

En el lupus eritematoso sistémico , la vía del receptor Zap-70 está ausente y el homólogo Syk toma su lugar. [ 13 ]

La deficiencia de ZAP-70 produce una forma de inmunodeficiencia autosómica recesiva denominada inmunodeficiencia combinada . [ 14 ] Los pacientes con inmunodeficiencia combinada presentan un recuento normal de linfocitos, pero tienen bajas concentraciones de linfocitos T cooperadores y linfocitos T citotóxicos. [ 14 ] También se observó que los pacientes presentaban respuestas de proliferación linfocitaria irregulares. [ 14 ] Estos efectos sugieren que una deficiencia de ZAP-70 produce una disminución en la tasa de activación de los linfocitos T y en la posterior transducción de señales. [ 14 ]

Interacciones

Se ha demostrado que ZAP-70 interactúa con:

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000026117 – Ensembl , mayo de 2017
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  9. 1 2 3 Wang H, Kadlecek TA, Au-Yeung BB, Goodfellow HE, Hsu LY, Freedman TS, et al. (mayo de 2010). " ZAP-70: una quinasa esencial en la señalización de células T" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 2 (5) a002279. doi : 10.1101/cshperspect.a002279 . PMC 2857167. PMID 20452964 .   
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Lecturas adicionales

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