Stavudina

La estavudina ( d4T ), vendida bajo la marca Zerit, entre otras, es un medicamento antirretroviral utilizado para prevenir y tratar el VIH/SIDA . ^{[ 3 ]} Generalmente se recomienda su uso con otros antirretrovirales. ^{[ 3 ]} Puede utilizarse para la prevención tras una lesión por pinchazo de aguja u otra posible exposición. ^{[ 3 ]} Sin embargo, no es un tratamiento de primera línea. ^{[ 3 ]} Se administra por vía oral. ^{[ 3 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza , diarrea, vómitos, erupción cutánea y problemas de los nervios periféricos . ^{[ 3 ]} Los efectos secundarios graves incluyen lactato sanguíneo elevado , pancreatitis , toxicidad hepática y agrandamiento del hígado . ^{[ 3 ]} Generalmente no se recomienda durante el embarazo . ^{[ 3 ]} La estavudina pertenece a la clase de medicamentos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIN). ^{[ 3 ]}

La estavudina se describió por primera vez en 1966 y se aprobó su uso en Estados Unidos en 1994. ^{[ 4 ]} Está disponible como medicamento genérico . ^{[ 3 ]}

La estavudina se utiliza en el tratamiento de la infección por VIH-1 , pero no es una cura. Normalmente no se recomienda como tratamiento inicial. ^{[ 5 ]} La estavudina también puede reducir el riesgo de desarrollar la infección por VIH-1 tras entrar en contacto con el virus, ya sea en el trabajo (por ejemplo, por un pinchazo con una aguja) o por exposición a sangre u otros fluidos corporales infectados. ^{[ 6 ]} Siempre se utiliza en combinación con otros medicamentos contra el VIH para un mejor control de la infección y una reducción de las complicaciones del VIH. ^{[ 7 ]}

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó la eliminación gradual de la estavudina debido a su alta toxicidad. Si es necesario utilizar el fármaco, se recomienda emplear dosis bajas para reducir la aparición de efectos secundarios; sin embargo, una revisión Cochrane de 2015 no encontró una ventaja clara entre los regímenes de dosis altas y bajas. ^{[ 8 ]}

Efectos secundarios comunes ^{[ 1 ]}

• Náuseas
• vómitos
• Diarrea
• Dolor de cabeza
• Malestar estomacal

Efectos secundarios graves ^{[ 1 ]}

• Neuropatía periférica
• acidosis láctica
• Pancreatitis
• Hepatotoxicidad
• Hepatomegalia con esteatosis
• Lipoatrofia / lipodistrofia (redistribución/acumulación de grasa)

Se realiza un seguimiento a los pacientes para detectar la aparición de estos efectos adversos graves. Se ha demostrado que el desarrollo de neuropatía periférica está relacionado con la dosis y puede resolverse si se interrumpe el tratamiento. Las personas con VIH-1 avanzado, antecedentes de neuropatía periférica o que toman otros fármacos asociados con la neuropatía desarrollan este efecto secundario con mayor frecuencia. ^{[ 1 ]}

Se ha demostrado en pruebas de laboratorio que la estavudina es genotóxica , pero a dosis clínicas sus efectos carcinogénicos son inexistentes. Se observó hiperlactatemia, pérdida de densidad mineral ósea (DMO), reducción de la grasa en las extremidades y aumento de los triglicéridos cuando se administró en dosis altas. Además, es uno de los fármacos antivirales con mayor probabilidad de causar lipodistrofia , por lo que ya no se considera un tratamiento adecuado para la mayoría de los pacientes en los países desarrollados.

Según un estudio realizado en Tailandia, el HLA-B*4001 puede utilizarse como marcador genético para predecir qué pacientes desarrollarán lipodistrofia asociada a la estavudina, con el fin de evitar o acortar la duración del tratamiento con estavudina. ^{[ 11 ]}

Todavía se utiliza como tratamiento de primera línea en entornos con recursos limitados, como en la India. Solo en caso de neuropatía periférica o embarazo se cambia el tratamiento a la siguiente opción, zidovudina . No se informó sobre la seguridad y la eficacia de la titulación de dosis en pacientes sin tratamiento previo. Solo se informó en pacientes con supresión virológica sostenida. Estos hallazgos no son generalizables a la estavudina utilizada en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo con cargas virales elevadas.

En noviembre de 2009, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que «[La OMS] recomienda que los países eliminen gradualmente el uso de estavudina, o d4T, debido a sus efectos secundarios irreversibles a largo plazo. La estavudina todavía se usa ampliamente como tratamiento de primera línea en los países en desarrollo debido a su bajo costo y amplia disponibilidad. Se recomienda la zidovudina (AZT) o el tenofovir (TDF) como alternativas menos tóxicas e igualmente efectivas». ^{[ 12 ]}

La estavudina es un análogo nucleosídico de la timidina . Es fosforilada por quinasas celulares para convertirse en un trifosfato activo. El trifosfato de estavudina inhibe la transcriptasa inversa del VIH al competir con su sustrato natural, el trifosfato de timidina . La transcriptasa inversa es la enzima que el virus utiliza para crear una copia de ADN de su ARN con el fin de insertar su material genético en el ADN del huésped. Tras su incorporación a la cadena de ADN, el trifosfato de estavudina provoca la terminación de la replicación del ADN .

Absorción: La estavudina tiene una rápida absorción y una buena biodisponibilidad oral  (F = 0,86). ^{[ 7 ]}

Distribución: La estavudina no se une a las proteínas de la sangre. ^{[ 7 ]}

Metabolismo: La eliminación de estavudina se ve mínimamente afectada por el metabolismo hepático. La oxidación y la glucuronidación producen metabolitos menores. ^{[ 7 ]}

Eliminación: La estavudina se elimina principalmente en la orina y mayormente en su forma inalterada. ^{[ 7 ]}

No se recomienda el uso simultáneo de zidovudina , ya que puede inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina. Otros fármacos antirretrovirales no poseen esta propiedad.

La estavudina no se une a proteínas ni inhibe las principales isoformas del citocromo P450. Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones farmacológicas significativas con fármacos metabolizados a través de estas vías o con fármacos que se unen a proteínas. ^{[ 7 ]}

La estavudina fue creada por primera vez por Jerome Horwitz en la década de 1960 y originalmente se llamaba D4T. ^{[ 13 ]} Cuando se produjo la epidemia del SIDA en la década de 1980, William Prusoff y otros en la Universidad de Yale descubrieron las propiedades anti-VIH de la estavudina. ^{[ 14 ]}

En 1990, Yale patentó el uso del fármaco estavudina (d4T) para tratar el VIH y otorgó una licencia exclusiva a Bristol-Myers Squibb para fabricarlo bajo la marca Zerit. ^{[ 14 ]} Desde entonces, la estavudina se convirtió en un fármaco clave para el tratamiento del VIH. Sin embargo, debido a su alto precio (más de 1600 dólares al año), Zerit era inaccesible para las personas infectadas en los países en desarrollo. Médicos Sin Fronteras (MSF) encontró un fabricante indio dispuesto a vender estavudina en Sudáfrica por 40 dólares al año por paciente. Sin embargo, este acuerdo fracasó porque Yale patentó la estavudina en Sudáfrica y no estaba dispuesta a otorgar una licencia al fabricante indio de genéricos. Los estudiantes se pusieron del lado de Médicos Sin Fronteras y se acercaron a Yale con la idea de presionar a Bristol-Myers Squibb para que redujera los precios de la estavudina en Sudáfrica y/o otorgara licencias de patente a fabricantes de genéricos. Después de que el asunto se hiciera público, Bristol-Myers Squibb anunció que no haría valer la patente de estavudina en Sudáfrica y que vendería Zerit en el África subsahariana por 55 dólares al año. ^{[ 15 ]}

La estavudina fue el primer fármaco al que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la categoría de vía paralela en 1992, lo que permitió a la agencia ponerla a disposición de los pacientes antes de su aprobación. La estavudina se presentó bajo el proceso de aprobación acelerada de la FDA. Mediante este proceso, la eficacia de la estavudina se midió por su efecto en el marcador sustituto CD4 , en lugar de los criterios de valoración clínicos. La FDA concluyó que un aumento en el recuento de células CD4 era un indicador de la eficacia del fármaco contra el SIDA y la infección por VIH. La estavudina fue el cuarto fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del SIDA y la infección por VIH el 27 de junio de 1994. Incluso después de la aprobación, se continuaron los estudios para evaluar el beneficio clínico del fármaco. Si no hay indicios de beneficios clínicos, la aprobación acelerada puede ser retirada. ^{[ 16 ]}

En 2018, Mylan Pharmaceuticals suspendió la fabricación de cápsulas de estavudina de 20  mg, 30  mg y 40  mg. ^{[ 17 ]}