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Dedo de zinc

Representación esquemática del motivo de dedo de zinc Cys2His2, que consta de una hélice α y una lámina β antiparalela . El ion zinc (verde) está coordinado por dos residuos de ...

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Representación esquemática del motivo de dedo de zinc Cys2His2, que consta de una hélice α y una lámina β antiparalela . El ion zinc (verde) está coordinado por dos residuos de histidina y dos residuos de cisteína .
Representación esquemática de la proteína Zif268 (azul), que contiene tres dedos de zinc en complejo con el ADN (naranja). Se destacan los residuos de aminoácidos coordinados y los iones de zinc (verde).

Un dedo de zinc es un pequeño motivo estructural de proteína que se caracteriza por la coordinación de uno o más iones de zinc (Zn²⁺ ) que estabilizan el plegamiento. El término dedo de zinc se acuñó originalmente para describir la apariencia de dedo de una estructura hipotética del factor de transcripción IIIA de la rana de uñas africana ( Xenopus laevis ) . Sin embargo, se ha descubierto que abarca una amplia variedad de estructuras proteicas diferentes en células eucariotas . [ 1 ] En 1983 se demostró que el TFIIIA de Xenopus laevis contenía zinc y requería este metal para su función, siendo este el primer requerimiento de zinc reportado para una proteína reguladora de genes [ 2 ] [ 3 ] seguido poco después por el factor Krüppel en Drosophila . [ 4 ] A menudo aparece como un dominio de unión a metales en proteínas multidominio. [ 3 ]

Las proteínas que contienen dedos de zinc ( proteínas de dedos de zinc ) se clasifican en varias familias estructurales diferentes. A diferencia de muchas otras superestructuras secundarias claramente definidas , como las llaves griegas o las horquillas β , existen varios tipos de dedos de zinc, cada uno con una arquitectura tridimensional única. La clase de una proteína de dedos de zinc en particular se determina por su estructura tridimensional, pero también se puede reconocer en función de la estructura primaria de la proteína o la identidad de los ligandos que coordinan el ion zinc. Sin embargo, a pesar de la gran variedad de estas proteínas, la gran mayoría funciona típicamente como módulos de interacción que se unen al ADN , ARN , proteínas u otras moléculas pequeñas y útiles, y las variaciones en la estructura sirven principalmente para alterar la especificidad de unión de una proteína en particular.

Desde su descubrimiento original y la elucidación de su estructura, estos módulos de interacción han demostrado ser omnipresentes en el mundo biológico y pueden encontrarse en el 3 % de los genes del genoma humano. [ 5 ] Además, los dedos de zinc se han vuelto extremadamente útiles en diversas aplicaciones terapéuticas y de investigación. La ingeniería de dedos de zinc para que tengan afinidad por una secuencia específica es un área de investigación activa, y las nucleasas de dedos de zinc y los factores de transcripción de dedos de zinc son dos de las aplicaciones más importantes de esto que se han logrado hasta la fecha.

Historia

Los dedos de zinc se identificaron por primera vez en un estudio de transcripción en la rana de uñas africana , Xenopus laevis , en el laboratorio de Aaron Klug . Un estudio de la transcripción de una secuencia de ARN particular reveló que la fuerza de unión de un pequeño factor de transcripción (factor de transcripción IIIA; TFIIIA) se debía a la presencia de estructuras similares a dedos que coordinaban el zinc. [ 6 ] La secuenciación de aminoácidos de TFIIIA reveló nueve secuencias en tándem de 30 aminoácidos, incluyendo dos pares invariantes de residuos de cisteína e histidina. La estructura fina de absorción de rayos X extendida confirmó la identidad de los ligandos de zinc: dos cisteínas y dos histidinas. [ 5 ] Se pensó que el bucle de unión al ADN formado por la coordinación de estos ligandos por el zinc se asemejaba a dedos, de ahí el nombre. [ 1 ] Poco después , el equipo de Schuh descubrió el factor Krüppel en Drosophila en 1986. [ 4 ] Trabajos más recientes sobre la caracterización de proteínas en diversos organismos han revelado la importancia de los iones de zinc en la estabilización de polipéptidos. [ 7 ] [ 8 ]

Las estructuras cristalinas de los complejos de dedos de zinc-ADN resueltas en 1991 y 1993 revelaron el patrón canónico de interacciones de los dedos de zinc con el ADN. [ 9 ] [ 10 ] Se ha descubierto que la unión del dedo de zinc es distinta de la de muchas otras proteínas de unión al ADN que se unen al ADN a través de la simetría de 2x de la doble hélice; en cambio, los dedos de zinc se unen linealmente en tándem para unirse a secuencias de ácidos nucleicos de longitudes variables. [ 5 ] Los dedos de zinc a menudo se unen a una secuencia de ADN conocida como caja GC . [ 11 ] La naturaleza modular del motivo del dedo de zinc permite que un gran número de combinaciones de secuencias de ADN y ARN se unan con un alto grado de afinidad y especificidad, y por lo tanto es ideal para la ingeniería de proteínas que pueden dirigirse y unirse a secuencias de ADN específicas. En 1994, se demostró que una proteína de tres dedos construida artificialmente puede bloquear la expresión de un oncogén en una línea celular de ratón. Desde entonces se han construido dedos de zinc fusionados a varios otros dominios efectores, algunos con importancia terapéutica. [ 5 ]

Tal fue su importancia que el "motivo de dedo de zinc" fue citado en los Antecedentes Científicos del Premio Nobel de Química de 2024 (otorgado a David Baker , Demis Hassabis y John M. Jumper por el diseño computacional de proteínas y la predicción de la estructura de proteínas). [ 12 ]

Dominio

Los dominios de dedos de zinc (Znf) son motivos proteicos relativamente pequeños que contienen múltiples protuberancias en forma de dedos que establecen contactos en tándem con su molécula diana. Algunos de estos dominios se unen al zinc, pero muchos no, uniéndose en cambio a otros metales como el hierro, o a ningún metal en absoluto. Por ejemplo, algunos miembros de la familia forman puentes salinos para estabilizar los pliegues en forma de dedos . Se identificaron por primera vez como un motivo de unión al ADN en el factor de transcripción TFIIIA de Xenopus laevis (rana de uñas africana), sin embargo, ahora se reconoce que se unen a sustratos de ADN, ARN, proteínas y/o lípidos . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Sus propiedades de unión dependen de la secuencia de aminoácidos de los dominios de dedos y del conector entre los dedos, así como de las estructuras de orden superior y el número de dedos. Los dominios Znf se encuentran a menudo en grupos, donde los dedos pueden tener diferentes especificidades de unión. Los motivos Znf se encuentran en varias superfamilias de proteínas no relacionadas , variando tanto en secuencia como en estructura. Muestran una considerable versatilidad en los modos de unión, incluso entre miembros de la misma clase (por ejemplo, algunos se unen al ADN, otros a proteínas), lo que sugiere que los motivos Znf son andamios estables que han evolucionado para desempeñar funciones especializadas. Por ejemplo, las proteínas que contienen Znf funcionan en la transcripción génica , la traducción, el tráfico de ARNm, la organización del citoesqueleto , el desarrollo epitelial , la adhesión celular , el plegamiento de proteínas, la remodelación de la cromatina y la detección de zinc, por nombrar solo algunas. [ 18 ] Los motivos de unión al zinc son estructuras estables y rara vez experimentan cambios conformacionales al unirse a su objetivo.

Clases

Inicialmente, el término dedo de zinc se utilizaba exclusivamente para describir un motivo de unión al ADN encontrado en Xenopus laevis ; sin embargo, ahora se usa para referirse a cualquier número de estructuras relacionadas por su coordinación de un ion zinc. En general, los dedos de zinc coordinan iones zinc con una combinación de residuos de cisteína e histidina . Originalmente, el número y el orden de estos residuos se utilizaban para clasificar diferentes tipos de dedos de zinc (por ejemplo, Cys₂His₂ , Cys₄ y Cys₆ ) . Más recientemente, se ha utilizado un método más sistemático para clasificar las proteínas de dedos de zinc. Este método clasifica las proteínas de dedos de zinc en "grupos de plegamiento" según la forma general del esqueleto proteico en el dominio plegado. Los "grupos de plegamiento" más comunes de dedos de zinc son el tipo Cys₂His₂ ( el "dedo de zinc clásico"), la clave de sol y la cinta de zinc. [ 19 ]

La siguiente tabla [ 19 ] muestra las diferentes estructuras y sus características clave:

Cys 2 His 2

El grupo de pliegue tipo Cys 2 His 2 (C2H2) es, con mucho, la clase de dedos de zinc mejor caracterizada y es común en los factores de transcripción de mamíferos. Dichos dominios adoptan un pliegue ββα simple y tienen el motivo de secuencia de aminoácidos : [ 20 ]

X 2 -Cys-X 2,4 -Cys-X 12 -His-X 3,4,5 -His

Esta clase de dedos de zinc puede tener diversas funciones, como la unión al ARN y la mediación de interacciones proteína-proteína, pero es más conocida por su papel en proteínas de unión al ADN específicas de secuencia, como Zif268 (Egr1). En estas proteínas, los dominios individuales de dedos de zinc suelen presentarse como repeticiones en tándem, con dos, tres o más dedos que conforman el dominio de unión al ADN de la proteína. Estas repeticiones en tándem pueden unirse al surco mayor del ADN y suelen estar espaciadas a intervalos de 3 pares de bases. La hélice α de cada dominio (a menudo denominada "hélice de reconocimiento") puede establecer contactos específicos de secuencia con las bases del ADN; los residuos de una sola hélice de reconocimiento pueden contactar con cuatro o más bases para generar un patrón de contactos superpuesto con los dedos de zinc adyacentes. Por otro lado, se ha observado que las dos hebras β interactúan con correguladores como el complejo Zincore, que participa en la activación de la transcripción, [ 21 ] o Cereblon (CRBN), que, junto con análogos de la talidomida, puede degradar proteínas que contienen C2H2 consideradas anteriormente "intratables farmacológicamente". [ 22 ]

Nudillo de mordaza

Este grupo de pliegues se define por dos hebras β cortas conectadas por un giro (nudillo de zinc) seguido de una hélice o bucle corto y se asemeja al motivo clásico Cys 2 His 2 con una gran porción de la hélice y la horquilla β truncadas.

La proteína de la nucleocápside (NC) retroviral del VIH y otros retrovirus relacionados son ejemplos de proteínas que poseen estos motivos. El dedo de zinc gag-knuckle en la proteína NC del VIH es el objetivo de una clase de fármacos conocidos como inhibidores de los dedos de zinc .

clave de sol

El motivo de clave de sol consta de una horquilla β en el extremo N y una hélice α en el extremo C, cada una de las cuales aporta dos ligandos para la unión del zinc. Sin embargo, entre la horquilla β N y la hélice α C pueden estar presentes un bucle y una segunda horquilla β de longitud y conformación variables. Estos dedos están presentes en un grupo diverso de proteínas que con frecuencia no comparten similitud de secuencia ni funcional entre sí. Las proteínas mejor caracterizadas que contienen dedos de zinc con forma de clave de sol son los receptores nucleares de hormonas .

Cinta de zinc

El plegamiento de la cinta de zinc se caracteriza por dos horquillas beta que forman dos subsitios de unión al zinc estructuralmente similares.

Zn 2 /Cys 6

Los miembros canónicos de esta clase contienen un clúster de zinc binuclear en el que dos iones de zinc están unidos por seis residuos de cisteína . Estos dedos de zinc se pueden encontrar en varios factores de transcripción, incluida la proteína Gal4 de la levadura.

Misceláneas

La proteína antiviral de dedo de zinc (ZAP ) se une al sitio CpG. Se utiliza en mamíferos para la defensa antiviral. [ 23 ] [ 24 ]

Aplicaciones

Se pueden utilizar diversas técnicas de ingeniería de proteínas para alterar la especificidad de unión al ADN de los dedos de zinc [ 20 ] y las repeticiones en tándem de dichos dedos de zinc modificados pueden utilizarse para dirigir secuencias de ADN genómico deseadas. [ 25 ] La fusión de un segundo dominio proteico, como un activador o represor transcripcional, a una matriz de dedos de zinc modificados que se unen cerca del promotor de un gen determinado puede utilizarse para alterar la transcripción de ese gen. [ 25 ] Las fusiones entre matrices de dedos de zinc modificados y dominios proteicos que cortan o modifican el ADN también pueden utilizarse para dirigir esas actividades a loci genómicos deseados. [ 25 ] Las aplicaciones más comunes para las matrices de dedos de zinc modificados incluyen factores de transcripción de dedos de zinc y nucleasas de dedos de zinc , pero también se han descrito otras aplicaciones. Las matrices típicas de dedos de zinc modificados tienen entre 3 y 6 motivos de dedos de zinc individuales y se unen a sitios diana que varían de 9 a 18 pares de bases de longitud. Los conjuntos con 6 motivos de dedos de zinc son particularmente atractivos porque se unen a un sitio objetivo lo suficientemente largo como para tener una buena probabilidad de ser único en un genoma de mamífero. [ 26 ]

nucleasas de dedos de zinc

Los conjuntos de dedos de zinc diseñados a menudo se fusionan a un dominio de escisión de ADN (generalmente el dominio de escisión de FokI ) para generar nucleasas de dedos de zinc . Estas fusiones de dedos de zinc-FokI se han convertido en reactivos útiles para manipular genomas de muchos organismos superiores, incluyendo Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , tabaco , maíz , [ 27 ] pez cebra , [ 28 ] varios tipos de células de mamíferos, [ 29 ] y ratas . [ 30 ] Dirigir una ruptura de doble cadena a un locus genómico deseado puede usarse para introducir mutaciones de cambio de marco en la secuencia codificante de un gen debido a la naturaleza propensa a errores de la vía de reparación de ADN no homóloga. Si también se usa una "secuencia donante" de ADN homóloga, entonces el locus genómico puede convertirse a una secuencia definida a través de la vía de reparación dirigida por homología. Un ensayo clínico en curso está evaluando nucleasas de dedos de zinc que interrumpen el gen CCR5 en células T humanas CD4 + como un posible tratamiento para el VIH/SIDA . [ 31 ]

Métodos de ingeniería de matrices de dedos de zinc

La mayoría de los conjuntos de dedos de zinc diseñados se basan en el dominio de dedos de zinc del factor de transcripción murino Zif268, aunque algunos grupos han utilizado conjuntos de dedos de zinc basados ​​en el factor de transcripción humano SP1. Zif268 tiene tres motivos de dedos de zinc individuales que se unen colectivamente a una secuencia de 9 pb con alta afinidad. [ 32 ] La estructura de esta proteína unida al ADN se resolvió en 1991 [ 9 ] y estimuló una gran cantidad de investigación sobre conjuntos de dedos de zinc diseñados. En 1994 y 1995, varios grupos utilizaron la visualización de fagos para alterar la especificidad de un solo dedo de zinc de Zif268. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Actualmente se utilizan dos métodos principales para generar conjuntos de dedos de zinc diseñados: el ensamblaje modular y un sistema de selección bacteriana, y existe cierto debate sobre qué método es el más adecuado para la mayoría de las aplicaciones. [ 37 ] [ 38 ]

El método más sencillo para generar nuevos conjuntos de dedos de zinc es combinar módulos más pequeños de dedos de zinc con especificidad conocida. La estructura de la proteína de dedo de zinc Zif268 unida al ADN, descrita por Pavletich y Pabo en su publicación de 1991, ha sido clave para gran parte de este trabajo y describe el concepto de obtener dedos para cada uno de los 64 posibles tripletes de pares de bases y luego mezclar y combinar estos dedos para diseñar proteínas con cualquier especificidad de secuencia deseada. [ 9 ] El proceso de ensamblaje modular más común implica combinar dedos de zinc separados que pueden reconocer cada uno una secuencia de ADN de 3 pares de bases para generar conjuntos de 3, 4, 5 o 6 dedos que reconocen sitios objetivo que varían de 9 a 18 pares de bases de longitud. Otro método utiliza módulos de 2 dedos para generar conjuntos de dedos de zinc con hasta seis dedos de zinc individuales. [ 27 ] El Laboratorio Barbas del Instituto de Investigación Scripps utilizó la visualización de fagos para desarrollar y caracterizar dominios de dedos de zinc que reconocen la mayoría de las secuencias de tripletes de ADN [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] mientras que otro grupo aisló y caracterizó dedos individuales del genoma humano. [ 42 ] Un inconveniente potencial del ensamblaje modular en general es que las especificidades de los dedos de zinc individuales pueden superponerse y pueden depender del contexto de los dedos de zinc y el ADN circundantes. Un estudio reciente demostró que una alta proporción de matrices de dedos de zinc de 3 dedos generadas por ensamblaje modular no se unen a su objetivo previsto con suficiente afinidad en un ensayo de doble híbrido bacteriano y no funcionan como nucleasas de dedos de zinc , pero la tasa de éxito fue algo mayor cuando se apuntaron a sitios de la forma GNNGNNGNN. [ 43 ] El avance más reciente en la ingeniería de matrices de dedos de zinc es ZFDesign, un método de aprendizaje profundo que permite el diseño programable de proteínas ZF para la regulación génica precisa como nucleasas, activadores o represores. [ 44 ]

Un estudio posterior utilizó el ensamblaje modular para generar nucleasas de dedos de zinc con matrices de 3 y 4 dedos, y observó una tasa de éxito mucho mayor con las matrices de 4 dedos. [ 45 ] También se ha descrito una variante del ensamblaje modular que tiene en cuenta el contexto de los dedos vecinos, y este método tiende a producir proteínas con un rendimiento mejorado en comparación con el ensamblaje modular estándar. [ 46 ]

Se han utilizado numerosos métodos de selección para generar matrices de dedos de zinc capaces de dirigirse a secuencias deseadas. Los esfuerzos de selección iniciales utilizaron la visualización de fagos para seleccionar proteínas que se unían a una diana de ADN determinada a partir de un gran conjunto de matrices de dedos de zinc parcialmente aleatorizadas. Esta técnica es difícil de usar en más de un dedo de zinc a la vez, por lo que se desarrolló un proceso de varios pasos que generó una matriz de 3 dedos completamente optimizada mediante la adición y optimización de un solo dedo de zinc a la vez. [ 47 ] Esfuerzos más recientes han utilizado sistemas de un híbrido de levadura, sistemas de uno y dos híbridos bacterianos y células de mamíferos. Un nuevo método prometedor para seleccionar nuevas matrices de dedos de zinc de 3 dedos utiliza un sistema de dos híbridos bacterianos y ha sido denominado "OPEN" por sus creadores. [ 48 ] Este sistema combina conjuntos preseleccionados de dedos de zinc individuales que fueron seleccionados para unirse a un triplete determinado y luego utiliza una segunda ronda de selección para obtener matrices de 3 dedos capaces de unirse a una secuencia deseada de 9 pb. Este sistema fue desarrollado por el Consorcio Zinc Finger como alternativa a las fuentes comerciales de matrices de dedos de zinc modificadas. Resulta algo difícil comparar directamente las propiedades de unión de las proteínas generadas con este método con las proteínas generadas mediante ensamblaje modular, ya que los perfiles de especificidad de las proteínas generadas con el método OPEN nunca se han publicado.

Ejemplos

Esta entrada representa el dominio de dedo de zinc tipo CysCysHisCys (C2HC) que se encuentra en eucariotas . Las proteínas que contienen estos dominios incluyen:

Véase también

Referencias

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