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Aciclovir

El aciclovir , también conocido como aciclovir , [ 4 ] es un medicamento antiviral . [ 5 ] Se utiliza principalmente para el tratamiento de infecciones por el virus del herpes s...

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El aciclovir , también conocido como aciclovir , [ 4 ] es un medicamento antiviral . [ 5 ] Se utiliza principalmente para el tratamiento de infecciones por el virus del herpes simple , la varicela y el herpes zóster . [ 6 ] Otros usos incluyen la prevención de infecciones por citomegalovirus después de un trasplante y complicaciones graves de la infección por el virus de Epstein-Barr . [ 6 ] [ 7 ] Puede tomarse por vía oral, aplicarse como crema o inyectarse . [ 6 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas y diarrea. [ 6 ] Los efectos secundarios potencialmente graves incluyen problemas renales y plaquetas bajas . [ 6 ] Se recomienda mayor cuidado en aquellos con función hepática o renal deficiente. [ 6 ] Generalmente se considera seguro para su uso durante el embarazo , ya que no se han observado daños. [ 6 ] [ 8 ] Parece ser seguro durante la lactancia . [ 9 ] [ 10 ] El aciclovir es un análogo de nucleósido que imita a la guanosina . [ 6 ] Funciona disminuyendo la producción del ADN del virus . [ 6 ]

El aciclovir fue patentado en 1974 por Burroughs Wellcome y aprobado para uso médico en 1981. [ 11 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 12 ] Está disponible como medicamento genérico y se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo. [ 1 ] En 2023, fue el 150.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 3  millones de recetas. [ 13 ] [ 14 ]

Uso médico

Comprimidos de 400 mg de aciclovir

El aciclovir actúa inhibiendo la replicación del ADN viral y se utiliza para el tratamiento de infecciones por el virus del herpes simple (VHS) y el virus de la varicela zóster , incluyendo: [ 3 ] [ 15 ] [ 16 ]

No se ha demostrado su eficacia contra el virus de Epstein-Barr y la mononucleosis infecciosa asociada . [ 18 ] El aciclovir conlleva el riesgo de causar resistencia a los agentes antivirales y, en un 1 % a un 10 % de los casos, puede provocar efectos secundarios desagradables . [ 19 ]

El aciclovir oral no parece disminuir el riesgo de dolor después del herpes zóster. [ 20 ] En quienes padecen herpes ocular, el aciclovir puede ser más eficaz y seguro que la idoxuridina . [ 21 ] No está claro si las gotas oftálmicas de aciclovir son más eficaces que las de brivudina . [ 21 ]

El aciclovir intravenoso es eficaz en el tratamiento de afecciones médicas graves causadas por diferentes especies de la familia del virus del herpes, incluidas infecciones localizadas graves del virus del herpes, herpes genital grave, varicela y encefalitis herpesviral . También es eficaz en infecciones sistémicas o traumáticas por herpes, eccema herpético y meningitis herpesviral . Las revisiones de investigaciones que datan de la década de 1980 muestran que hay cierto efecto en la reducción del número y la duración de las lesiones si el aciclovir se aplica en una etapa temprana de un brote. [ 22 ] La investigación muestra la eficacia del aciclovir tópico tanto en las etapas tempranas como tardías del brote, así como una mejora metodológica y en términos de certeza estadística con respecto a estudios previos. [ 23 ] Los ensayos de aciclovir muestran que este agente no tiene un papel en la prevención de la transmisión del VIH , pero puede ayudar a retrasar la progresión de la enfermedad del VIH en personas que no toman terapia antirretroviral (TAR) . Este hallazgo subraya la importancia de probar estrategias sencillas y económicas que no sean TAR, como aciclovir y cotrimoxazol , en personas con VIH. [ 24 ]

Embarazo

Los CDC y otros han declarado que durante los episodios recurrentes graves o los primeros episodios de herpes genital, se puede usar aciclovir. [ 25 ] Para las infecciones graves por HSV (especialmente HSV diseminado), también se puede usar aciclovir intravenoso. [ 26 ]

Estudios realizados en ratones, conejos y ratas (con dosis más de 10 veces superiores a las utilizadas en humanos) administrados durante la organogénesis no han demostrado defectos congénitos. [ 27 ] Estudios realizados en ratas a las que se les administró el equivalente a 63 veces las concentraciones estándar en estado estacionario del fármaco en humanos [ Nota 1 ] el día 10 de gestación mostraron anomalías en la cabeza y la cola. [ 27 ]

El CDC recomienda el aciclovir para el tratamiento de la varicela durante el embarazo, especialmente durante el segundo y tercer trimestre. [ 28 ]

El aciclovir se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda precaución en mujeres lactantes. Se ha demostrado en estudios limitados que el lactante se expone a aproximadamente 0,3  mg/kg/día tras la administración oral de aciclovir a la madre. Si las madres lactantes presentan lesiones herpéticas cerca o sobre el pecho, deben evitar la lactancia. [ 29 ] [ 30 ]

Efectos adversos

Terapia sistémica

Las reacciones adversas comunes (≥1% de los pacientes) asociadas con la terapia sistémica con aciclovir (oral o IV) incluyen náuseas, vómitos, diarrea, encefalopatía (solo con uso IV), reacciones en el lugar de la inyección (solo con uso IV) y dolor de cabeza. En dosis altas, se han notificado alucinaciones . Los efectos adversos poco frecuentes (0,1–1% de los pacientes) incluyen agitación, vértigo , confusión, mareo, edema , artralgia , dolor de garganta, estreñimiento, dolor abdominal, caída del cabello, erupción cutánea y debilidad. Los efectos adversos raros (<0,1% de los pacientes) incluyen coma, convulsiones, neutropenia , leucopenia , cristaluria , anorexia , fatiga, hepatitis , síndrome de Stevens-Johnson , necrólisis epidérmica tóxica , púrpura trombocitopénica trombótica , anafilaxia , [ 15 ] y síndrome de Cotard .

El aciclovir intravenoso puede causar nefrotoxicidad reversible en hasta un 5 % a un 10 % de los pacientes debido a la precipitación de cristales de aciclovir en el riñón. La nefropatía cristalina por aciclovir es más frecuente cuando se administra mediante infusión rápida y en pacientes con deshidratación e insuficiencia renal preexistente. Una hidratación adecuada, una velocidad de infusión más lenta y una dosificación basada en la función renal pueden reducir este riesgo. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

Se ha demostrado que el metabolito del aciclovir, la 9-carboximetoximetilguanina (9-CMMG), desempeña un papel en los eventos adversos neurológicos, particularmente en personas mayores y aquellas con función renal reducida. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

Terapia tópica

La crema tópica de aciclovir se asocia comúnmente (≥1% de los pacientes) con sequedad o descamación de la piel o con sensaciones transitorias de escozor/ardor. Los efectos adversos poco frecuentes incluyen eritema o picazón. [ 15 ] Cuando se aplica en el ojo, el aciclovir se asocia comúnmente (≥1% de los pacientes) con un leve escozor transitorio. Con poca frecuencia (0,1–1% de los pacientes), el aciclovir oftálmico se asocia con queratitis punteada superficial o reacciones alérgicas. [ 15 ]

interacciones medicamentosas

Ketoconazol : Estudios de replicación in vitro han demostrado una actividad antiviral sinérgica y dependiente de la dosis contra el HSV-1 y el HSV-2 cuando se administra junto con aciclovir. Sin embargo, este efecto no se ha establecido clínicamente y se necesitan más estudios para evaluar el verdadero potencial de esta sinergia. [ 37 ]

Probenecid : En estudios donde se administra probenecid simultáneamente con aciclovir, se han observado aumentos en la vida media del aciclovir, así como una disminución de la excreción urinaria y del aclaramiento renal. [ 29 ]

Interferón : Efectos sinérgicos cuando se administra con aciclovir y se debe tener precaución al administrar aciclovir a pacientes que reciben interferón intravenoso. [ 38 ]

Zidovudina : Aunque se administra con frecuencia junto con aciclovir en pacientes con VIH, se ha informado de neurotoxicidad en al menos un paciente que presentó somnolencia y letargo extremos entre 30 y 60 días después de recibir aciclovir intravenoso; los síntomas se resolvieron al suspender el aciclovir. [ 39 ]

Detección en fluidos biológicos

El aciclovir puede cuantificarse en plasma o suero para controlar la acumulación del fármaco en pacientes con disfunción renal o para confirmar un diagnóstico de intoxicación en víctimas de sobredosis aguda. [ 40 ]

Mecanismo de acción

Comparación de las estructuras de la guanosina y el aciclovir
Mecanismos de acción del aciclovir (inhibición de la ADN polimerasa del HSV e incorporación del ADN del HSV)

El aciclovir es convertido por la timidina quinasa viral en aciclovir monofosfato, que luego es convertido por las quinasas de la célula huésped en aciclovir trifosfato (ACV-TP, también conocido como aciclo- GTP ). [ 27 ] El ACV-TP es un inhibidor muy potente de la replicación del ADN viral . El ACV-TP inhibe e inactiva de forma competitiva la ADN polimerasa viral . [ 41 ] Su forma monofosfato también se incorpora al ADN viral, lo que resulta en la terminación de la cadena . [ 27 ] [ 42 ] [ 43 ]

Resistencia

La resistencia al aciclovir es poco frecuente en personas con sistemas inmunitarios sanos, pero es más común (hasta un 10 %) en personas con inmunodeficiencias que reciben profilaxis antiviral crónica (receptores de trasplantes, personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida debido a la infección por VIH). Los mecanismos de resistencia en el VHS incluyen deficiencia de la timidina quinasa viral y mutaciones en la timidina quinasa viral o la ADN polimerasa, que alteran la sensibilidad al sustrato. [ 44 ] [ 45 ]

Microbiología

El virus varicela-zóster produjo placas en monocapas de células MRC-5 . Durante la reproducción del virus, cada pocillo contenía cantidades diferentes del fármaco antiviral aciclovir. Mediante el recuento de las placas (agujeros formados por el virus en la capa de células), se calculó la potencia del aciclovir contra el virus.

El aciclovir es activo contra la mayoría de las especies de la familia del herpesvirus . En orden descendente de actividad: [ 46 ] [ 47 ]

Farmacocinética

El aciclovir es poco soluble en agua y tiene una biodisponibilidad oral baja (15-30%), por lo que es necesaria la administración intravenosa si se requieren concentraciones altas. Cuando se administra por vía oral, la concentración plasmática máxima se produce después de 1-2 horas. Según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, el aciclovir es un fármaco de Clase III, es decir, soluble con baja permeabilidad intestinal. [ 48 ] El aciclovir tiene una alta tasa de distribución; se informa que la unión a proteínas varía del 9 al 33%. [ 49 ] La semivida de eliminación (t 1/2 ) del aciclovir depende según el grupo de edad; los neonatos tienen una 1/2 de 4 horas, los niños de 1 a 12 años tienen una 1/2 de 2 a 3 horas, mientras que los adultos tienen una 1/2 de 3 horas. [ 3 ]

Química

Los detalles de la síntesis de aciclovir fueron publicados por primera vez por científicos de la Universidad de Buffalo . [ 50 ]

En el primer paso mostrado, la 2,6-dicloropurina se alquiló con 1-benzoiloxi-2-clorometoxietano. El grupo cloro en la posición 6 del anillo heterocíclico es más reactivo que el cloro en la posición 2, por lo que puede ser reemplazado selectivamente por un grupo amino , que luego se convirtió en una amida usando ácido nitroso . Finalmente, el cloro restante fue reemplazado por el grupo amino del aciclovir usando amoníaco en metanol. [ 51 ] Esta síntesis y otros métodos para preparar el compuesto han sido revisados. [ 52 ]

Historia

Comprimidos y gel de aciclovir

El aciclovir fue visto como el comienzo de una nueva era en la terapia antiviral, ya que es extremadamente selectivo y de baja citotoxicidad . [ 5 ] Desde su descubrimiento a mediados de la década de 1970, se ha utilizado como un fármaco eficaz para el tratamiento de infecciones causadas por la mayoría de las especies conocidas de la familia del herpesvirus, incluidos los virus del herpes simple y varicela zóster. Los nucleósidos aislados de una esponja caribeña , Cryptotethya crypta , fueron la base para la síntesis del aciclovir. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] Fue codescubierto por Howard Schaeffer después de su trabajo con Robert Vince , S. Bittner y S. Gurwara sobre el análogo de adenosina acicloadenosina que mostró una prometedora actividad antiviral. [ 50 ] Posteriormente, Schaeffer se unió a Burroughs Wellcome y continuó el desarrollo del aciclovir con la farmacóloga Gertrude B. Elion . [ 56 ] En 1979 se emitió una patente estadounidense sobre el aciclovir que incluía a Schaeffer como inventor. [ 57 ] Posteriormente, Vince inventó el abacavir , un fármaco nRTI para pacientes con VIH. [ 58 ] Elion recibió el Premio Nobel de Medicina de 1988 , en parte por el desarrollo del aciclovir. [ 59 ]

Una forma de profármaco relacionada, el valaciclovir, comenzó a usarse en medicina en 1995. Se convierte en aciclovir en el cuerpo después de su absorción. [ 60 ]

En 2009, el aciclovir en combinación con crema de hidrocortisona, comercializada como Xerese, fue aprobada en Estados Unidos para el tratamiento temprano del herpes labial recurrente (herpes labial) con el fin de reducir la probabilidad de desarrollar herpes labial ulcerativo y acortar el tiempo de cicatrización de las lesiones en adultos y niños (de seis años de edad en adelante). [ 61 ] [ 62 ]

Uso veterinario

El aciclovir no se usa comúnmente en medicina veterinaria: no hay evidencia de su eficacia para la mayoría de los herpesvirus. En caballos, la biodisponibilidad oral es de solo el 3% y se requiere el uso intravenoso para tratar el herpesvirus equino 1. En gatos, el fármaco se absorbe mal y produce toxicidad, y el herpesvirus felino 1 es resistente a él. [ 63 ]

Sociedad y cultura

Nombres

Originalmente se comercializó como Zovirax; las patentes expiraron en la década de 1990 y desde entonces es genérico y se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo. [ 1 ]

Notas

  1. ↑ Sujeto a las mismas condiciones que antes

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Rang HP, Dale MM, Ritter JM (2003). Farmacología (5.ª  ed.). Pearson Professional Ltd. ISBN 0-443-07145-4.