14-Hidroxigelsenicina

La 14-hidroxigelsenicina (HGE) es un alcaloide indólico de tipo gelsedina que se encuentra naturalmente en algunas plantas del género Gelsemium ( Gelsemium elegans y Gelsemium sempervirens ). ^{[ 1 ]} G. elegans se utilizaba en la medicina tradicional china como remedio para una gran variedad de afecciones, como úlceras cutáneas y dermatitis , dolor relacionado con el cáncer, ^{[ 2 ]} artritis reumatoide , psoriasis ^{[ 3 ]} así como para tratar fracturas óseas. ^{[ 4 ]} También se puede encontrar con los nombres de “Duan Chang Cao”, “Gou Wen” ^{[ 4 ]} y “hierba del desamor”. ^{[ 5 ]} G. elegans también es conocido por sus efectos tóxicos; es utilizado por tribus de las montañas del sudeste asiático como un medio eficaz para cometer suicidio ^{[ 6 ]} y se ha relacionado con ciertos tipos de miel tóxica , donde la HGE era el componente más abundante. ^{[ 7 ]} Los alcaloides de tipo gelsedina de G. elegans suelen presentar alta toxicidad, siendo la gelsenicina uno de los más tóxicos. Sin embargo, la toxicidad del HGE aún no se ha investigado exhaustivamente. ^{[ 7 ]} Estudios más recientes han demostrado que los alcaloides derivados de G. elegans poseen propiedades antitumorales, antiinflamatorias, analgésicas e inmunomoduladoras, con una dosis tóxica cercana a la dosis terapéutica. ^{[ 5 ]}

El compuesto orgánico 14-hidroxigelsenicina (HGE o espiro[3H-indol-3,7'(6'H)-[3,6]metano[3H]oxepino[4,3-b]pirrol]-2(1H)-ona, 2'-etil-3'a,4',8',8'a-tetrahidro-9'-hidroxi-1-metoxi-, (3S,3'R,3'aS,6'S,8'aS,9'R)- ^{[ 8 ]} ) es un alcaloide indólico que pertenece al grupo tipo gelsedina perteneciente a los alcaloides de gelsemium. ^{[ 9 ]} HGE tiene, como todos los alcaloides de tipo gelsedina, un núcleo de oxabiciclo[3.2.2]nonano y una fracción de espiro-N-metilindolinona conectada a él, ^{[ 10 ]} que es una estructura de indol entrelazada con un derivado del ácido hidroxámico. ^{[ 10 ]} La diferencia entre HGE y gelsenicina es la oxigenación en C14. ^{[ 10 ]} La energía de unión de HGE a objetivos clave es baja en comparación con otros alcaloides con valores de LD50 más altos . ^{[ 11 ]} Los grupos metoxi y carbonilo del núcleo de indol de HGE aumentan la posibilidad de enlaces de hidrógeno con las proteínas objetivo; esto aumenta la afinidad entre el ligando y el receptor . ^{[ 11 ]} Existe una diferencia en los niveles de toxicidad entre los isótopos de HGE y tendina humana (HGE es 0,295  mg·kg−1 po y tendina humana 0,21  mg·kg−1 ip). ^{[ 11 ]} Esto apunta a una reactividad diferente entre los isótopos.

Se ha sugerido que, biológicamente, el HGE se crea mediante la oxigenación en C14 del gelsedilam, un derivado lactámico de la gelsenicina. ^{[ 12 ]} En el laboratorio, la (−)-14-hidroxigelsenicina se puede sintetizar a partir de un alcaloide relacionado, el (−)-14-hidroxigelsedilam. El proceso incluye la acetilación del grupo hidroxilo C14 (que produce (−)-14-acetoxigelsedilam), seguida de la introducción de una unidad de dos carbonos en C20. Esta introducción se realizó convirtiendo la lactama en un derivado N-Boc y tratándolo con bromuro de etilmagnesio seguido de ácido trifluoroacético . ^{[ 2 ]} La lactama se convierte en N-Boc mediante la protonación del átomo de nitrógeno, creando un intermedio inestable, seguido de una reacción con un reactivo N-Boc. ^{[ 13 ]}

Otra opción para la síntesis de HGE es mediante la reducción parcial del epóxido C14-C15 del compuesto dihidroxigelsenicina. La funcionalidad epóxido se introduce mediante tratamiento con TBHP y Triton B. La hidratación cis formal del doble enlace C14-C15 produce (−)-14-hidroxigelsenicina. ^{[ 12 ]}

El HHGE puede reaccionar biogenéticamente con 7-desoxigelsemida, creando gelseiridona. ^{[ 9 ]} La porción de ácido hidroxámico del HGE puede reorganizarse en presencia de una base fuerte y a bajas temperaturas, creando isocianatos. ^{[ 14 ]} Los isocianatos resultantes podrían reaccionar con proteínas de la piel. ^{[ 15 ]}

En el hígado de humanos y ratas, el HGE puede metabolizarse mediante hidroxilación, reducción, N-dimetil éter y reacción de unión al ácido glucurónico. ^{[ 7 ]} El HGE reacciona con las corrientes neuronales del SNC de ratas del receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA), porque el HGE probablemente retrasa el cierre del canal iónico CL- del receptor GABA. Esta reacción no ocurre en las abejas, porque tienen receptores ionotrópicos alternativos o compensatorios. ^{[ 7 ]} Esta reacción no ocurre en las abejas, porque tienen receptores ionotrópicos alternativos o compensatorios.

Humantendina, humantenidina y HGE son tres isómeros conocidos del compuesto. ^{[ 11 ]}

Se ha demostrado que el HGE presenta una actividad inhibidora selectiva de los osteoclastos al inducir la apoptosis de estos y la inhibición de su proliferación. Esto probablemente se deba al aumentar la expresión del factor apoptótico caspasa 9 y reducir la expresión de los factores inflamatorios IL-6 y los factores mitogénicos c-Jun . ^{[ 4 ]}

Se demostró que los efectos de G. elegans se desintoxicaban mediante otra planta, Mussaenda pubescens . Aunque los mecanismos exactos de esto aún se desconocen, el tratamiento con Mussaenda pubescens resultó en una absorción disminuida y un eflujo aumentado de alcaloides indólicos en células Caco-2. Esto fue especialmente el caso de los alcaloides indólicos con estructuras NO. Se cree que el transporte activo es el proceso de transporte dominante para los alcaloides indólicos en las células Caco-2 y hay indicios de que los transportadores P-gp y MRP2 participan en el transporte de eflujo de estas sustancias. ^{[ 3 ]} Se encontró que HGE tiene una tasa de absorción rápida en múltiples estudios ^{[ 3 ] [ 7 ]} así como la capacidad de atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica , ^{[ 7 ]} aunque los mecanismos exactos aún se desconocen.

Se ha informado de una toxicidad diferencial del HGE entre sexos, con valores de AUC y Cmax más altos y una LD50 más baja en ratas hembras. Se hipotetiza que esto puede deberse a diferencias en la abundancia de la monooxigenasa del citocromo P450 CYP3A4 , que desempeña un papel importante en el metabolismo del HGE. ^{[ 7 ]}

La 14-(R)-hidroxigelsenicina (HGE) presenta neurotoxicidad específica al potenciar la unión del ácido γ-aminobutírico (GABA) a sus receptores. La HGE aumenta la afinidad de unión del GABA a su receptor, disminuyendo así la excitabilidad neuronal. El flumazenil , un antagonista selectivo de los receptores GABA, puede aumentar la tasa de supervivencia tras la exposición a la HGE, ^{[ 7 ]} aunque el mecanismo exacto aún no está claro.

Muchos mecanismos de la HGE aún no se han dilucidado debido a la investigación insuficiente o a la falta de efectos observados. Por ejemplo, aunque los alcaloides de tipo gelsedina pueden tener actividad citotóxica contra las células de carcinoma epidermoide A431 , ^{[ 2 ]} se encontró que la HGE era inactiva con respecto a los efectos citotóxicos. ^{[ 16 ]}

Se realizó un estudio ^{[ 7 ]} sobre el metabolismo de HGE en microsomas hepáticos . Las principales vías metabólicas de HGE son la hidroxilación, la reducción, la N-desmetil éter y la reacción de unión al ácido glucurónico (Fig. 1). Las cetonas 14,19-dihidroxi-enganchadas son los metabolitos dominantes , catalizados principalmente por la monooxigenasa del citocromo P450 CYP3A4. Los derivados detectados de las cetonas 14,19-dihidroxi-enganchadas, la N-desmetilación y la glucuronidación de HGE son los metabolitos primarios en plasma y orina según el análisis in vivo . Por lo tanto, proporcionan tres biomarcadores para facilitar el diagnóstico de la intoxicación asociada a HGE.

Hay indicios de que el HGE afecta la médula espinal , ya que se ha informado que los fármacos excitadores de la médula espinal picrotoxina y flumazenil aumentan la supervivencia de ratones tratados con HGE. Además, el HGE podría alterar el metabolismo fisiológico de las neuronas debido a su alta toxicidad y distribución específica en el sistema nervioso central . ^{[ 7 ]} Estudios en ratas y cerdos sugieren que las diferencias toxicológicas entre especies podrían deberse a distintos grados de absorción y exposición a los alcaloides de tipo gelsedina, especialmente al HGE.

Estudios han demostrado que el HGE participa en la actividad antitumoral al inducir la apoptosis en células cancerosas. También se ha demostrado que tiene propiedades inhibidoras del crecimiento y la proliferación de células cancerosas al interferir con la actividad de una proteína llamada STAT3 . La investigación sobre este compuesto también ha demostrado que puede inhibir la actividad de los osteoclastos mediante la reducción de los factores inflamatorios IL-6 y los factores mitogénicos c-Jun, al tiempo que aumenta la expresión del factor de apoptosis caspasa-9. ^{[ 4 ]} Los osteoclastos que muestran actividad anormal son inductores de la osteoporosis , una de las enfermedades más graves que afectan a una población que envejece rápidamente, y pueden dificultar la reparación de fracturas óseas. ^{[ 4 ]} El HGE ha demostrado tener una eficacia potencial en este ámbito debido a su capacidad para inhibir los osteoclastos. Esto, junto con su uso en la lucha contra el cáncer, convierte al HGE en un medicamento potente. El mayor problema con su uso como medicamento es que la dosis administrada está muy cerca del nivel de dosificación en el que aparecen los efectos adversos. Esto hace que la dosificación adecuada sea de vital importancia al usar HGE como medicamento. ^{[ 4 ]}

La administración oral de HGE purificada en ratones produjo síntomas como ritmo respiratorio irregular y muerte. Estos efectos se observaron de forma dosis-dependiente debido a la neurotoxicidad del HGE. ^{[ 7 ]} Síntomas similares se encuentran en humanos tras el consumo accidental de G. elegans ^{[ 8 ]} así como de la miel tóxica producida a partir de él. ^{[ 7 ]} Los síntomas de intoxicación aparecen en un período latente de unos minutos a varias horas, dependiendo de la cantidad real de HGE consumida. El HGE se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, como lo indica su biodisponibilidad . Además, el HGE puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica para alcanzar altas concentraciones en el cerebro y la médula espinal, y también alcanza altas concentraciones en el plasma después de la administración oral. ^{[ 7 ]}

La 14-hidroxigelsenicina es tóxica en ciertas cantidades debido a su capacidad para causar apoptosis e inhibir los osteoclastos . También tiene la potencia de causar sensibilización de la piel de los mamíferos. Esto se debe a que su grupo ácido hidroxámico puede reorganizarse para producir un agente carbamilante de isocianato, capaz de reaccionar con las proteínas de la piel mediante la carbamilación de residuos nucleofílicos. ^{[ 14 ] [ 15 ]} También muestra neurotoxicidad específica al potenciar la unión del ácido γ-aminobutírico (GABA) a sus receptores, lo que conduce a una disminución de la excitabilidad de las neuronas afectadas, lo que finalmente resulta en disnea . ^{[ 7 ]}

No se sabe mucho sobre HGE como compuesto específico debido a las pruebas limitadas. Solo se encuentra en la naturaleza en G. elegans y G. sempervirens , ^{[ 17 ]} plantas nativas del sudeste asiático y América del Norte respectivamente. Los perfiles toxicocinéticos de los diversos alcaloides presentes en G. elegans ^{[ 18 ]} han demostrado que la planta es altamente tóxica tanto para humanos como para ratones con una LD50 de 0,128  mg en ratones. Después de la ingestión del compuesto, la respiración se volvió dificultosa. Posteriormente, los ratones comenzaron a convulsionar y después de 5 a 10 minutos se produjo la muerte. ^{[ 17 ] [ 3 ]} También se observó una diferencia en el sexo, ya que los ratones hembra tenían una LD50 de 0,125  mg/kg y los ratones macho tenían una LD50 más del doble alta a 0,295  mg/kg, esto se solidifica aún más por el área bajo la curva de concentración y los valores de concentración máxima que son aproximadamente 2 veces más altos en ratones hembra. ^{[ 7 ]}

El compuesto es altamente tóxico para la mayoría de los animales, incluidos los humanos. Curiosamente, parece tener aplicaciones positivas, como insecticidas y factores promotores del crecimiento en cerdos y cabras. La investigación sobre estas diferencias, específicamente entre cerdos y ratas, ha demostrado que esto se debe a que las ratas son más susceptibles al compuesto tóxico. Tras la ingestión oral de G. elegans, se encontró que los cerdos presentaban una concentración del compuesto hasta tres veces mayor que la encontrada en las ratas. Esto significa que, si bien la tasa de absorción de HGE es similar, la tasa de eliminación de HGE difiere mucho entre especies. Esto podría explicar por qué los perfiles toxicocinéticos del mismo compuesto varían entre diferentes animales. ^{[ 18 ]}

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