Alfa-aminoadípico semialdehído sintasa

La alfa-aminoadípico semialdehído sintasa es una enzima codificada por el gen AASS en humanos y participa en su principal vía de degradación de lisina . Es similar a las enzimas separadas codificadas por los genes LYS1 y LYS9 en levaduras, y está relacionada con, aunque no es similar en estructura, la enzima bifuncional que se encuentra en las plantas. ^{[ 5 ] [ 6 ]} En humanos, las mutaciones en el gen AASS y la enzima alfa-aminoadípico semialdehído sintasa correspondiente se asocian con hiperlisinemia familiar . ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]} Esta enfermedad rara se hereda de forma autosómica recesiva y los pacientes a menudo no presentan síntomas clínicos. ^{[ 9 ]}

La proteína alfa-aminoadipo semialdehído sintasa cataliza los dos primeros pasos en la degradación de L- lisina en mamíferos a través de la vía de la sacaropina dentro de las mitocondrias , que se cree que es la principal ruta metabólica para la degradación de lisina en eucariotas superiores . ^{[ 11 ] [ 12 ]} La subruta específica en la que se centra esta enzima es la síntesis de glutaril-CoA a partir de L-lisina. ^{[ 9 ]} El glutaril-CoA puede actuar como un intermediario en una vía de conversión/degradación más amplia de L-lisina a acetil-CoA.

Dos componentes notables de la degradación de L-lisina a través de la vía de la sacaropina son el glutamato , un producto de reacción/reacción intermedio, y el acetil-CoA, un sumidero de carbono final . El glutamato es un compuesto importante en el cuerpo que actúa como neurotransmisor relacionado con el aprendizaje y la enfermedad de Huntington. ^{[ 13 ] [ 14 ]} El acetil-CoA es posiblemente de un nivel de importancia aún mayor, ya que actúa como uno de los componentes integrales del ciclo del ácido cítrico/Krebs, con la función principal de proporcionar un grupo acetilo para ser oxidado para la producción de energía. ^{[ 15 ]} Por lo tanto, la función de la alfa-aminoadípico semialdehído sintasa está ligada a los niveles de dos compuestos integrales en el cuerpo.

Primero, la porción N-terminal de esta enzima, que contiene actividad de lisina - cetoglutarato reductasa (LOR/LKR) ( EC : 1.5.1.8), condensa lisina y 2-oxoglutarato en una molécula llamada sacaropina (Reacción 1 en la figura de la derecha). ^{[ 7 ] [ 11 ]} Luego, la porción C-terminal de esta enzima, que contiene actividad de sacaropina deshidrogenasa (SHD) (EC: 1.5.1.9), cataliza la oxidación de la sacaropina para producir semialdehído alfa-aminoadípico y glutamato (Reacción 2 en la figura de la derecha). ^{[ 7 ] [ 11 ]} Nota: Estas reacciones son el inverso de los pasos correspondientes en las vías de biosíntesis de lisina presentes en levaduras y hongos . ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

Estas reacciones también pueden visualizarse en forma de ecuación de reacción:

N(6)-(L-1,3-dicarboxipropil)-L-lisina + NADP ⁺ + H ₂ O = L-lisina + 2-oxoglutarato + NADPH seguido de

N(6)-(L-1,3-dicarboxipropil)-L-lisina + NAD ⁺ + H ₂ O = L-glutamato + (S)-2-amino-6-oxohexanoato + NADH. ^{[ 9 ]}

La enzima humana nativa es bifuncional, muy parecida a la LKR/SHD que se encuentra en las plantas, y por lo tanto, se cree que es similar en estructura. ^{[ 16 ]} La bifuncionalidad de esta enzima proviene del hecho de que contiene dos sitios activos distintos, uno en su extremo C y otro en su extremo N. ^{[ 7 ]} La porción C-terminal de la alfa-aminoadípico semialdehído sintasa contiene la actividad SHD y la porción N-terminal contiene LKR. ^{[ 19 ]} Hasta la fecha, no se ha determinado la estructura de la alfa-aminoadípico semialdehído sintasa. ^{[ 20 ]} La enzima no tiene la región de enlace presente en las plantas entre sus extremos C y N, por lo que las teorías sugieren que la estructura real contiene una región de actividad LKR unida a una región de actividad SHD, como la de Magnaporthe grisea . ^{[ 19 ]}

La alfa-aminoadípico semialdehído sintasa está codificada por el gen AASS, y las mutaciones en este gen provocan hiperlisinemia. ^{[ 5 ] [ 7 ]} Esta se caracteriza por una degradación deficiente de la lisina, lo que resulta en niveles elevados de lisina en la sangre y la orina. Estos niveles elevados de lisina no parecen tener efectos negativos en el organismo. ^{[ 8 ]} Otros nombres para esta afección incluyen: ^{[ 8 ]}

• enfermedad por deficiencia de alfa-aminoadípico semialdehído
• hiperlisinemia familiar
• enfermedad por deficiencia de lisina alfa-cetoglutarato reductasa
• enfermedad por deficiencia de sacaropina deshidrogenasa
• sacaropinuria

La hiperlisinemia se caracteriza por niveles elevados de lisina plasmática que superan los 600 μmol/L y pueden alcanzar hasta 2000 μmol/L. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Estos niveles elevados de lisina no parecen tener efectos negativos en el cuerpo. ^{[ 8 ]} La razón principal de esto es que pueden tener lugar varias reacciones bioquímicas alternativas. Primero, la lisina puede usarse en lugar de la ornitina en el ciclo de la urea dando como resultado la producción de homoarginina . ^{[ 23 ]} Además, aunque la mayoría de los mamíferos usan la vía de la sacaropina para la mayor parte de la degradación de la lisina (Vía 1), el cerebro tiene una vía alternativa (Vía 2) que pasa por un intermediario de ácido L-pipecolínico; ambos pueden verse en la figura. ^{[ 23 ]} Es importante señalar que la Vía 1 tiene lugar en las mitocondrias mientras que la Vía 2 tiene lugar en el peroxisoma. ^{[ 12 ]} Al observar otras enzimas clave dentro de la vía de degradación de L-lisina, ALDH7A1 es deficiente en niños con convulsiones dependientes de piridoxina. ^{[ 24 ]} GCDH es deficiente en la aciduria glutárica tipo 1. [ ^{25 ] El} intermediario 2-oxoadipato es metabolizado por la 2-oxoadipato deshidrogenasa , similar al complejo enzimático del ciclo del ácido cítrico/Kreb 2-oxoglutarato deshidrogenasa. ^{[ 10 ]}

Hasta el momento se han descrito dos tipos de hiperlisinemia familiar: el tipo I se asocia con una deficiencia combinada de las actividades de las dos enzimas, LOR y SDH, mientras que en la hiperlisinemia familiar tipo II solo se ve afectada la actividad de la sacaropina deshidrogenasa. ^{[ 26 ] [ 27 ]} La hiperlisinemia tipo II también se conoce como sacaropinuria. ^{[ 10 ]}

Otra condición que se ha demostrado que está relacionada con la hiperlisinemia es la deficiencia de dienoil-CoA reductasa, aunque este es un descubrimiento relativamente reciente y no hay muchas publicaciones que lo respalden. ^{[ 28 ]}

• Ubicación del gen humano AASS en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano AASS en el navegador genómico de UCSC .