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ADRM1

El receptor de ubiquitina del proteasoma ADRM1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ADRM1 . [ 5 ] [ 6 ] Evidencias recientes sobre la estructura del complej...

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El receptor de ubiquitina del proteasoma ADRM1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ADRM1 . [ 5 ] [ 6 ] Evidencias recientes sobre la estructura del complejo del proteasoma confirmaron que la proteína codificada por el gen ADRM1 , también conocida en levaduras como la subunidad reguladora del proteasoma 26S Rpn13 (nomenclatura sistemática para las subunidades del proteasoma), es una subunidad del complejo del proteasoma 19S. [ 7 ] [ 8 ]

Gene

El gen ADRM1 codifica una de las subunidades no ATPasa de la base reguladora 19S, la subunidad Rpn13. El gen humano PSMD4 tiene 10 exones y se localiza en la banda cromosómica 20q13.33. La proteína humana receptor de ubiquitina proteasomal ADRM1 tiene un tamaño de 42 kDa y está compuesta por 407 aminoácidos. El pI teórico calculado de esta proteína es 4,95. [ 9 ]

Estructura

La proteína codificada por este gen es una proteína integral de la membrana plasmática que promueve la adhesión celular . Se cree que la proteína codificada sufre glicosilación O-ligada . Se ha demostrado que la expresión de este gen es inducida por el interferón gamma en algunas células cancerosas . Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen. [ 6 ]

Ensamblaje complejo

El complejo proteasómico 26S generalmente consta de una partícula central 20S (CP o proteasoma 20S) y una o dos partículas reguladoras 19S (RP o proteasoma 19S) ubicadas a uno o ambos lados de la estructura en forma de barril del 20S. Las CP y las RP poseen características estructurales y funciones biológicas distintas. En resumen, el subcomplejo 20S presenta tres tipos de actividades proteolíticas: similares a la caspasa, a la tripsina y a la quimotripsina. Estos sitios activos proteolíticos se encuentran en el interior de una cámara formada por cuatro anillos apilados de subunidades 20S, lo que evita el encuentro aleatorio entre proteínas y enzimas y la degradación proteica incontrolada. Las partículas reguladoras 19S reconocen las proteínas marcadas con ubiquitina como sustrato de degradación, las despliegan a una conformación lineal, abren la compuerta de la partícula central 20S y guían el sustrato hacia la cámara proteolítica. Para hacer frente a esta complejidad funcional, la partícula reguladora 19S contiene al menos 18 subunidades constitutivas. Estas subunidades se pueden clasificar en dos grupos según su dependencia del ATP: subunidades dependientes de ATP y subunidades independientes de ATP. De acuerdo con la interacción proteica y las características topológicas de este complejo multisubunitario, la partícula reguladora 19S se compone de un subcomplejo base y un subcomplejo de tapa. La base consta de un anillo de seis ATPasas AAA (subunidades Rpt1-6, nomenclatura sistemática) y cuatro subunidades no ATPasa ( Rpn1 , Rpn2 y Rpn10 ). [ 10 ] Por lo tanto, el receptor de ubiquitina del proteasoma ADRM1 (Rpn13) es un componente importante en la formación del subcomplejo base de la partícula reguladora 19S. La visión tradicional de Rpn13 es que es más bien un socio de asociación del complejo del proteasoma que una subunidad constitutiva. Sin embargo, evidencias emergentes sugieren que Rpn13 es una nueva subunidad de 19S. [ 11 ] [ 12 ] Un estudio reciente proporcionó nuevas evidencias de la estructura del complejo 19S a través de un enfoque integrador que combina datos de microscopía crioelectrónica, cristalografía de rayos X, reticulación química específica de residuos y varias técnicas de proteómica. En el modelo de subcomplejo de la base 19S recientemente establecido, Rpn2 es rígido. Proteína ubicada en el lateral del anillo de la ATPasa, que sirve de conexión entre la tapa y la base. Rpn1 es conformacionalmente variable y se sitúa en la periferia del anillo de la ATPasa. Los receptores de ubiquitina Rpn10 y Rpn13 se localizan más distalmente en el complejo 19S, lo que indica que se incorporaron al complejo en una etapa tardía del proceso de ensamblaje. [ 7 ]

Función

Como maquinaria de degradación responsable de ~70% de la proteólisis intracelular, [ 13 ] el complejo proteasoma (proteasoma 26S) desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del proteoma celular. En consecuencia, las proteínas mal plegadas y dañadas deben eliminarse continuamente para reciclar aminoácidos para nueva síntesis; paralelamente, algunas proteínas reguladoras clave cumplen sus funciones biológicas mediante degradación selectiva; además, las proteínas se digieren en péptidos para la presentación de antígenos MHC de clase I. Para satisfacer estas complejas demandas en el proceso biológico mediante proteólisis espacial y temporal, los sustratos proteicos deben ser reconocidos, reclutados y finalmente hidrolizados de manera controlada. Por lo tanto, la partícula reguladora 19S posee una serie de capacidades importantes para abordar estos desafíos funcionales. Para reconocer la proteína como sustrato designado, el complejo 19S tiene subunidades capaces de reconocer proteínas con una etiqueta degradativa especial, la ubiquitinación. También posee subunidades que pueden unirse a nucleótidos (por ejemplo, ATP) para facilitar la asociación entre las partículas 19S y 20S, así como para provocar cambios conformacionales en los extremos C-terminales de la subunidad alfa que forman la entrada del sustrato del complejo 20S. Rpn13 es una subunidad esencial de la partícula reguladora 19S y contribuye al ensamblaje del subcomplejo "base". En el subcomplejo base, Rpn13, como receptor de ubiquitina, ofrece una posición de unión para el sustrato ubiquitinado. La evidencia ha demostrado que la ubiquitinación de la subunidad Rpn13 puede reducir significativamente la capacidad del proteasoma para unirse y degradar proteínas conjugadas con ubiquitina. [ 14 ] La investigación que empleó metodologías bioquímicas y AQUA-MS imparciales ofreció evidencias que muestran que, aunque la gran mayoría (si no todos) de los proteasomas 26S de doble tapa, ambos complejos 19S, contienen el receptor de ubiquitina Rpn10 , solo una de estas partículas 19S contiene el receptor de ubiquitina adicional Rpn13, definiendo así la asimetría en el proteasoma 26S. [ 15 ] Dicha asimetría estructural podría ser la base molecular para el proceso de alimentación de sustrato unidireccional del complejo proteasómico.

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000130706 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000039041 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Shimada S, Ogawa M, Takahashi M, Schlom J, Greiner JW (julio de 1994). "Clonación molecular y caracterización del ADN complementario de un antígeno M(r) 110.000 expresado por células de carcinoma gástrico humano y regulado positivamente por el interferón gamma". Cancer Research . 54 (14): 3831–6 . PMID 8033103 . 
  6. 1 2 "Entrez Gene: ADRM1 molécula reguladora de la adhesión 1" .
  7. 1 2 Lasker K, Förster F, Bohn S, Walzthoeni T, Villa E, Unverdorben P, Beck F, Aebersold R, Sali A, Baumeister W (enero de 2012). "Arquitectura molecular del holocomplejo del proteasoma 26S determinada mediante un enfoque integrador" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (5): 1380– 7. Bibcode : 2012PNAS..109.1380L . doi : 10.1073/pnas.1120559109 . PMC 3277140. PMID 22307589 .  
  8. ↑ Rosenzweig R, Bronner V, Zhang D, Fushman D, Glickman MH (abril de 2012). "Rpn1 y Rpn2 coordinan los factores de procesamiento de ubiquitina en el proteasoma" . The Journal of Biological Chemistry . 287 (18): 14659–71 . doi : 10.1074/jbc.M111.316323 . PMC 3340268. PMID 22318722 .  
  9. ↑ "Uniprot: Q16186 - ADRM1_HUMAN" .
  10. ↑ Gu ZC , Enenkel C (dic. 2014). "Ensamblaje del proteasoma" . Cellular and Molecular Life Sciences . 71 (24): 4729– 4745. doi : 10.1007/s00018-014-1699-8 . PMC 11113775. PMID 25107634. ​​S2CID 15661805 .   
  11. ↑ Qiu XB, Ouyang SY, Li CJ, Miao S, Wang L, Goldberg AL (dic. 2006). "hRpn13/ADRM1/GP110 es una nueva subunidad del proteasoma que se une a la enzima desubiquitinante UCH37" . The EMBO Journal . 25 (24): 5742–53 . doi : 10.1038/sj.emboj.7601450 . PMC 1698896. PMID 17139257 .  
  12. ↑ Husnjak K, Elsasser S, Zhang N, Chen X, Randles L, Shi Y, Hofmann K, Walters KJ, Finley D, Dikic I (mayo de 2008). "La subunidad Rpn13 del proteasoma es un nuevo receptor de ubiquitina" . Nature . 453 ( 7194): 481–8 . Bibcode : 2008Natur.453..481H . doi : 10.1038/nature06926 . PMC 2839886. PMID 18497817 .  
  13. ↑ Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, Dick L, Hwang D, Goldberg AL (septiembre de 1994). "Los inhibidores del proteasoma bloquean la degradación de la mayoría de las proteínas celulares y la generación de péptidos presentados en moléculas MHC de clase I". Cell . 78 ( 5): 761–71 . doi : 10.1016/s0092-8674(94)90462-6 . PMID 8087844. S2CID 22262916 .  
  14. ↑ Besche HC, Sha Z, Kukushkin NV, Peth A, Hock EM, Kim W, Gygi S, Gutierrez JA, Liao H, Dick L, Goldberg AL (mayo de 2014). "La autoubiquitinación del proteasoma 26S en Rpn13 regula la degradación de los conjugados de ubiquitina" . The EMBO Journal . 33 (10): 1159–76 . doi : 10.1002/embj.201386906 . PMC 4193922. PMID 24811749 .  
  15. ↑ Berko D, Herkon O, Braunstein I, Isakov E, David Y, Ziv T, Navon A, Stanhill A (febrero de 2014). " La asimetría inherente en el proteasoma 26S está definida por el receptor de ubiquitina RPN13" . The Journal of Biological Chemistry . 289 (9): 5609–18 . doi : 10.1074/jbc.M113.509380 . PMC 3937637. PMID 24429290 .  

Lecturas adicionales

  • Simins AB, Weighardt H, Weidner KM, Weidle UH, Holzmann B (2000). "Clonación funcional de ARM-1, una molécula reguladora de la adhesión sobreexpresada en células tumorales metastásicas". Clinical & Experimental Metastasis . 17 (8): 641– 8. doi : 10.1023/A:1006790912877 . PMID 10919708. S2CID 12042321 .  
  • Kim JH, Lane WS, Reinberg D (febrero de 2002). "El elongador humano facilita la transcripción de la ARN polimerasa II a través de la cromatina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (3): 1241–6 . Bibcode : 2002PNAS...99.1241K . doi : 10.1073/pnas.251672198 . PMC 122174. PMID 11818576 .  
  • Lamerant N, Kieda C (abril de 2005). "Propiedades de adhesión de la proteína molécula reguladora de adhesión 1 en células endoteliales" . The FEBS Journal . 272 ​​(8): 1833–44 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04613.x . PMID 15819879. S2CID 23359211 .  
  • Gandhi TK, Zhong J, Mathivanan S, Karthick L, Chandrika KN, Mohan SS, Sharma S, Pinkert S, Nagaraju S, Periaswamy B, Mishra G, Nandakumar K, Shen B, Deshpande N, Nayak R, Sarker M, Boeke JD, Parmigiani G, Schultz J, Bader JS, Pandey A (marzo de 2006). "Análisis del interactoma de proteínas humanas y comparación con conjuntos de datos de interacción de levadura, gusano y mosca". Nature Genetics . 38 (3): 285– 93. doi : 10.1038/ng1747 . PMID 16501559. S2CID 1446423 .  
  • Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (mayo de 2006). "Una red de interacción proteína-proteína para las ataxias hereditarias humanas y los trastornos de la degeneración de las células de Purkinje" . Cell . 125 ( 4): 801–14 . doi : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . PMID 16713569. S2CID 13709685 .  
  • Jørgensen JP, Lauridsen AM, Kristensen P, Dissing K, Johnsen AH, Hendil KB, Hartmann-Petersen R (julio de 2006). "Adrm1, una supuesta proteína reguladora de la adhesión celular, es un nuevo factor asociado al proteasoma". Journal of Molecular Biology . 360 (5): 1043– 52. doi : 10.1016/j.jmb.2006.06.011 . PMID 16815440 . 
  • Yao T, Song L, Xu W, DeMartino GN, Florens L, Swanson SK, Washburn MP, Conaway RC, Conaway JW, Cohen RE (septiembre de 2006). "Reclutamiento del proteasoma y activación de la enzima desubiquitinante Uch37 por Adrm1". Nature Cell Biology . 8 (9): 994– 1002. doi : 10.1038/ncb1460 . PMID 16906146. S2CID 25308728 .  
  • Hamazaki J, Iemura S, Natsume T, Yashiroda H, Tanaka K, Murata S (octubre de 2006). "Una nueva proteína que interactúa con el proteasoma recluta la enzima desubiquitinante UCH37 a los proteasomas 26S" . The EMBO Journal . 25 (19): 4524–36 . doi : 10.1038/sj.emboj.7601338 . PMC 1589993. PMID 16990800 .  
  • Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (noviembre de 2006). " Dinámica de fosforilación global, in vivo y específica del sitio en redes de señalización" . Cell . 127 (3): 635–48 . doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983. S2CID 7827573 .  
  • Qiu XB, Ouyang SY, Li CJ, Miao S, Wang L, Goldberg AL (dic. 2006). "hRpn13/ADRM1/GP110 es una nueva subunidad del proteasoma que se une a la enzima desubiquitinante UCH37" . The EMBO Journal . 25 (24): 5742–53 . doi : 10.1038/sj.emboj.7601450 . PMC 1698896. PMID 17139257 .  
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