PSMD2

La subunidad reguladora no ATPasa 2 del proteasoma 26S , también conocida como subunidad reguladora del proteasoma 26S Rpn1 (nomenclatura sistemática), es una enzima que en humanos está codificada por el gen PSMD2 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Como maquinaria de degradación responsable de aproximadamente el 70% de la proteólisis intracelular, ^{[ 8 ]} el complejo proteasoma (proteasoma 26S) desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis del proteoma celular. En consecuencia, las proteínas mal plegadas y dañadas deben eliminarse continuamente para reciclar aminoácidos para nueva síntesis; paralelamente, algunas proteínas reguladoras clave cumplen sus funciones biológicas mediante degradación selectiva; además, las proteínas se digieren en péptidos para la presentación de antígenos MHC de clase I. Para satisfacer estas complejas demandas en el proceso biológico mediante proteólisis espacial y temporal, los sustratos proteicos deben ser reconocidos, reclutados y finalmente hidrolizados de manera controlada. Por lo tanto, la partícula reguladora 19S posee una serie de capacidades importantes para abordar estos desafíos funcionales. Para reconocer la proteína como sustrato designado, el complejo 19S tiene subunidades capaces de reconocer proteínas con una etiqueta degradativa especial, la ubiquitinación. También tiene subunidades que pueden unirse con nucleótidos (por ejemplo, ATP) para facilitar la asociación entre partículas 19S y 20S, así como para causar cambios de conformación de los extremos C de la subunidad alfa que forman la entrada del sustrato del complejo 20S. Rpn1 es una subunidad esencial de la partícula reguladora 19S y forma el núcleo del subcomplejo "base". Ofrece una posición de acoplamiento para otra subunidad 19S, Rpn10, en su porción solenoide central, aunque dicha asociación con Rpn10 está estabilizada por una tercera subunidad, Rpn2 . ^{[ 9 ]} Además de sus funciones críticas en el ensamblaje del complejo 19S, Rpn2 también proporciona posiciones de acoplamiento para lanzaderas del tráfico de sustratos ubiquitinilados. La mayoría de las lanzaderas se unen al proteasoma a través de un dominio similar a la ubiquitina (UBL) mientras descargan la carga de sustrato en un dominio de unión a poliubiquitina C-terminal. Investigación reciente de Glickman et al. Se identificó que dos proteínas transportadoras, Rad23 y Dsk2, se acoplan a dos sitios receptores diferentes incrustados dentro de la subunidad Rpn1. ^{[ 9 ]}

El proteasoma y sus subunidades tienen relevancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo alterado o un proteasoma disfuncional pueden estar asociados con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden utilizarse como dianas farmacológicas para intervenciones terapéuticas. Más recientemente, se ha intensificado el estudio del proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión más profunda y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.

Los proteasomas forman un componente fundamental del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) ^{[ 10 ]} y del correspondiente control de calidad de proteínas (PQC) celular. La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por el proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y la diferenciación celular , la transcripción génica, la transducción de señales y la apoptosis . ^{[ 11 ]} Posteriormente, un ensamblaje y una función comprometidos del complejo proteasoma conducen a una reducción de las actividades proteolíticas y a la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogénesis y a las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, ^{[ 12 ] [ 13 ]} enfermedades cardiovasculares, ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, ^{[ 17 ]} y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . ^{[ 18 ]}

Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 19 ]} la enfermedad de Parkinson ^{[ 20 ]} y la enfermedad de Pick , ^{[ 21 ]} la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ^{[ 21 ]} la enfermedad de Huntington , ^{[ 20 ]} la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , ^{[ 22 ]} y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades por poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares ^{[ 23 ]} y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con demencia . ^{[ 24 ]} Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, juega un papel significativo en la lesión isquémica cardíaca , ^{[ 25 ]} la hipertrofia ventricular ^{[ 26 ]} y la insuficiencia cardíaca . ^{[ 27 ]} Además, se acumula evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis del UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a señales estimuladoras que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , tales como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión al elemento regulado por esteroles y receptores de andrógenos están todos controlados por el UPS y por lo tanto involucrados en el desarrollo de varias neoplasias malignas. ^{[ 28 ]} Además, el UPS regula la degradación de productos de genes supresores de tumores tales como poliposis adenomatosa del colon ( APC ) en cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL), así como una serie de protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABLEl UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad se atribuye generalmente al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que a su vez regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). ^{[ 17 ]} Además, el UPS también desempeña un papel en las respuestas inflamatorias como regulador de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de inhibidores de CDK . ^{[ 29 ]} Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes como LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) presentan predominantemente proteasomas circulantes que pueden utilizarse como biomarcadores clínicos. ^{[ 30 ]}

La proteína 26S proteasoma no ATPasa subunidad reguladora 2 ( Rpn1 ), codificada por PSMD2, se ha identificado como un componente importante de una firma asociada con la adquisición de fenotipo metastásico y mal pronóstico en cánceres de pulmón . ^{[ 31 ]} Se encontró que la inhibición de PSMD2 disminuyó la actividad del proteasoma e indujo inhibición del crecimiento y apoptosis en líneas celulares de cáncer de pulmón . Estos efectos de la inhibición de PSMD2 mediada por siRNA se asociaron con cambios en el equilibrio entre AKT fosforilado y p38 , así como con la inducción de p21 . Además, los pacientes con mayor expresión de PSMD2 indicaron un peor pronóstico y una pequeña fracción de muestras de cáncer de pulmón presentaba copias aumentadas de PSMD2. Cabe destacar que los hallazgos ilustran que los adenocarcinomas de pulmón se pueden dividir en dos grupos principales: aquellos con y sin sobreexpresión general de genes de la vía del proteasoma, incluido PSMD2. ^{[ 31 ]}

Se ha demostrado que PSMD2 interactúa con TNFRSF1A ^{[ 32 ] [ 33 ]} y PSMC1 . ^{[ 34 ] [ 35 ]}