AFF1

El miembro 1 de la familia AF4/FMR2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen AFF1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} En su misma ubicación había un registro para un gen PBM1 separado , que desde entonces ha sido retirado y considerado un alias. Anteriormente se conocía como AF4 (gen fusionado con ALL1 del cromosoma 4). ^{[ 8 ]}

El gen pertenece a la familia AF4/FMR2 (AFF) , un grupo de activadores transcripcionales nucleares que promueven la elongación del ARN. Es un componente del complejo de superelongación . ^{[ 9 ]} La proteína AFF1, y en igual medida AFF4 , tiene múltiples funciones, pero se utiliza principalmente para ensamblar los componentes del complejo de superelongación mediante la creación de superficies de unión. ^{[ 10 ] [ 11 ]} Se reconoce como un protooncogén : las translocaciones cromosómicas asociadas a la leucemia pueden fusionar este gen con otros como KMT2A , produciendo una proteína activadora descontrolada. ^{[ 5 ]} La translocación crea la proteína de fusión KMT2A-AFF1, que es la fusión oncogénica primaria que establece las condiciones preleucémicas responsables de impulsar la leucemia linfoblástica aguda . ^{[ 12 ]}

El gen AFF1 tiene 23 exones y se localiza en el cromosoma 4 humano , en la posición q21, con una longitud aproximada de 206 028 pares de bases . Se han identificado 24 variantes de transcripción. ^{[ 13 ]} Estas variantes surgen mediante empalme alternativo , y cada una codifica isoformas proteicas distintas . Estas isoformas proteicas varían en forma y longitud, siendo la estructura canónica más estable AFF1-201. ^{[ 14 ]}

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  Imagen de AFF1-201 que consta de 1210 aminoácidos.
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  Imagen de AFF1-202 que consta de 1218 aminoácidos.
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  Imagen de AFF1-206 que consta de 406 aminoácidos.
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  Imagen de AFF1-207 que consta de 52 aminoácidos.
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  Imagen de AFF1-208 que consta de 137 aminoácidos.
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  Imagen de AFF1-210 que consta de 194 aminoácidos.

La proteína AFF1 consta de aproximadamente 1210 aminoácidos y contiene múltiples regiones para interacciones proteína-proteína. Se han demostrado experimentalmente interacciones directas, uno a uno, con las proteínas MLLT3 y ARFRP1 , mientras que conjuntos de datos más amplios sugieren una asociación con numerosos factores adicionales que participan de manera similar en la regulación transcripcional. ^{[ 14 ]}

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  Esta es una imagen de la interacción AFF1-MLLT3.
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  Esta es una ilustración de la interacción proteína-proteína entre AFF1 y ARFIP1, una de las dos interacciones binarias observadas mediante experimentación.

AFF1 es una proteína reguladora transcripcional multifuncional capaz de promover la elongación de la transcripción ^{[ 15 ]} , así como de ensamblar el complejo de superelongación. La ARN polimerasa II sintetiza ARNm utilizando la cadena molde de ADN durante la etapa de elongación de la transcripción con el apoyo de AFF1 y el complejo de superelongación. En este complejo, AFF1 incorpora la proteína P-TEFb , que estimula a la ARN polimerasa II para que pase de la pausa proximal al promotor a la elongación productiva. AFF1 también incorpora la enzima factor de elongación ELL , que aumenta la tasa catalítica de la transcripción de la ARN polimerasa II, lo que contribuye a una rápida expresión génica. De esta manera, AFF1 actúa como una proteína andamiaje , ensamblando y estabilizando el complejo de superelongación para promover una elongación de la transcripción eficiente. ^{[ 10 ]}

Las proteínas de la familia AFF, como AFF1, son cruciales para la estabilidad y la función del complejo de superelongación. ^{[ 16 ]} La translocación cromosómica con la histona-lisina N-metiltransferasa 2A , también conocida como leucemia de linaje mixto 1 (MLL1), está asociada con la leucemia linfoblástica aguda . KMT2A–AFF1, o MLL-AFF1, es una de las proteínas fusionadas responsables de la desregulación de la elongación de la transcripción. ^{[ 17 ]} Las translocaciones más comunes de estas proteínas son KMT2A-AFF1 y su recíproca AFF1-KMT2A, ^{[ 18 ]} sin embargo, AFF1-KMT2A no es el principal impulsor de la leucemia linfoblástica aguda. Aunque AFF1-KMT2A es capaz de establecer condiciones preleucémicas, esta fusión proteica recíproca posteriormente se vuelve prescindible. La proteína de fusión oncogénica canónica es KMT2A-AFF1, lo cual se ha demostrado mediante experimentos de silenciamiento génico . ^{[ 12 ]}

El peligroso estado preleucémico causado por la fusión KMT2A-AFF1 depende de la edad, ya que esta fusión puede provocar una desregulación de la elongación de la transcripción en células madre hematopoyéticas fetales y embrionarias . Por el contrario, la misma fusión, cuando se induce en ratones adultos, provoca una menor proliferación de células madre hematopoyéticas. ^{[ 19 ]}

AFF1 también está implicada en la regulación transcripcional del VIH y otros virus porque su función en el complejo de superelongación es aprovechable, potenciando la expresión génica viral a través de la elongación de la transcripción. Para secuestrar el complejo de superelongación, el VIH produce la proteína Tat para reclutar P-TEFb, lo que termina impulsando significativamente la expresión génica viral. ^{[ 11 ]} Tat también tiene afinidad por los complejos de superelongación que contienen las proteínas AFF1 y AFF4 . Las proteínas de andamiaje AFF1 y AFF4 crean una superficie de unión más estable para las proteínas Tat y P-TEFb, porque las proteínas de la familia AFF remodelan la superficie de P-TEFb cuando está presente en el complejo de superelongación. ^{[ 11 ] [ 20 ]}

• Localización del genoma humano AFF1 y página con detalles del gen AFF1 en el navegador genómico de UCSC .