Manejo del VIH/SIDA

El manejo del VIH/SIDA normalmente incluye el uso de múltiples fármacos antirretrovirales como estrategia para controlar la infección por VIH . ^{[ 1 ]} Existen varias clases de agentes antirretrovirales que actúan en diferentes etapas del ciclo de replicación del VIH . El uso de múltiples fármacos que actúan sobre diferentes dianas virales se conoce como terapia antirretroviral de alta actividad ( TARGA ). La TARGA disminuye la carga viral total del paciente, mantiene la función del sistema inmunitario y previene infecciones oportunistas que a menudo conducen a la muerte. ^{[ 2 ]} La TARGA también previene la transmisión del VIH entre parejas serodiscordantes del mismo sexo y de distinto sexo siempre que la pareja VIH positiva mantenga una carga viral indetectable. ^{[ 3 ]}

El tratamiento ha tenido tanto éxito que, en muchas partes del mundo, el VIH se ha convertido en una enfermedad crónica en la que la progresión al SIDA es cada vez más rara. Anthony Fauci , exdirector del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos , escribió: «Con una acción colectiva y decidida ahora y un compromiso firme para los años venideros, una generación libre de SIDA está realmente a nuestro alcance». En el mismo artículo, señaló que se estima que solo en 2010 se salvaron 700 000 vidas gracias a la terapia antirretroviral. ^{[ 4 ]} Como señaló otro comentario: «En lugar de lidiar con complicaciones agudas y potencialmente mortales, los médicos ahora se enfrentan al manejo de una enfermedad crónica que, en ausencia de una cura, persistirá durante muchas décadas». ^{[ 5 ]}

El Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos y la Organización Mundial de la Salud ^{[ 6 ]} (OMS) recomiendan ofrecer tratamiento antirretroviral a todos los pacientes con VIH . ^{[ 7 ]} Debido a la complejidad de seleccionar y seguir un régimen, el potencial de efectos secundarios y la importancia de tomar los medicamentos con regularidad para prevenir la resistencia viral , dichas organizaciones enfatizan la importancia de involucrar a los pacientes en las decisiones terapéuticas y recomiendan analizar los riesgos y los beneficios potenciales. ^{[ 7 ]}

La OMS ha definido la salud como algo más que la ausencia de enfermedad. Por esta razón, muchos investigadores han dedicado su trabajo a comprender mejor los efectos del estigma relacionado con el VIH, las barreras que crea para las intervenciones de tratamiento y las formas en que se pueden sortear esas barreras. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}

Clases de medicamentos

Descripción esquemática del mecanismo de las cuatro clases de fármacos antirretrovirales disponibles contra el VIH.

Los fármacos antirretrovirales (ARV) son medicamentos que se utilizan para prevenir y tratar la infección por retrovirus , con mayor frecuencia el VIH .

Los fármacos antirretrovirales se clasifican generalmente según la fase del ciclo de replicación del VIH que inhiben. Existen seis clases de fármacos antirretrovirales, que suelen utilizarse en combinación. Las combinaciones típicas incluyen dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN) como base, junto con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (ITINN), un inhibidor de la proteasa (IP) o un inhibidor de la integrasa (también conocidos como inhibidores de la transferencia de la cadena nuclear de la integrasa o INSTI) como complemento. ^{[ 7 ]}

Además, la cápside del VIH-1, que está finamente regulada y desempeña funciones críticas a lo largo del ciclo de vida del VIH, ha surgido recientemente como un objetivo prometedor para los fármacos antivirales. ^{[ 10 ]}

Inhibidores de entrada

Los inhibidores de la entrada (o inhibidores de la fusión) interfieren con la unión, la fusión y la entrada del VIH-1 a la célula huésped al bloquear uno de varios objetivos. Maraviroc , enfuvirtida e ibalizumab son agentes disponibles en esta clase. Maraviroc actúa dirigiéndose al CCR5 , un correceptor ubicado en los linfocitos T colaboradores humanos. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar este fármaco debido a un posible cambio en el tropismo que permite que el VIH se dirija a un correceptor alternativo como el CXCR4 . Ibalizumab es eficaz contra los virus del VIH con tropismo por CCR5 y CXCR4. ^[¹¹^]

En casos raros, los individuos pueden tener una mutación en el gen delta del CCR5 que resulta en un correceptor CCR5 no funcional y, a su vez, un mecanismo de resistencia o una progresión lenta de la enfermedad. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, esto puede superarse si una variante del VIH que ataca a CXCR4 se vuelve dominante. ^{[ 12 ]} Para prevenir la fusión del virus con la membrana del huésped, se puede utilizar enfuvirtida. La enfuvirtida es un fármaco peptídico que debe inyectarse y actúa interactuando con la repetición de heptapéptidos N-terminal de gp41 del VIH para formar un haz hetero de seis hélices inactivo, previniendo así la infección de las células del huésped. ^{[ 13 ]}

Inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos/nucleótidos

Los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos (ITIN) y los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos (ITIN) son análogos de nucleósidos y nucleótidos que inhiben la transcripción inversa. El VIH es un virus de ARN, por lo que no puede integrarse en el ADN del núcleo de la célula humana a menos que primero se transcriba inversamente a ADN. Dado que la conversión de ARN a ADN no se produce de forma natural en la célula de los mamíferos, la lleva a cabo una proteína viral, la transcriptasa inversa , lo que la convierte en un objetivo selectivo para la inhibición. Los ITIN son terminadores de cadena. Una vez incorporados a la cadena de ADN, la ausencia de un grupo 3' OH impide la posterior incorporación de otros nucleósidos. Tanto los ITIN como los ITIN actúan como inhibidores competitivos del sustrato . Ejemplos de ITIN incluyen zidovudina , abacavir , lamivudina y emtricitabina , y de ITIN, tenofovir y adefovir . ^[¹⁴^]

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITINN) inhiben la transcriptasa inversa uniéndose a un sitio alostérico de la enzima; los ITINN actúan como inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa . Los ITINN afectan el manejo del sustrato (nucleótidos) por la transcriptasa inversa al unirse cerca del sitio activo. Los ITINN se pueden clasificar además en ITINN de primera generación y de segunda generación. Los ITINN de primera generación incluyen nevirapina y efavirenz . Los ITINN de segunda generación son etravirina y rilpivirina . ^{[ 14 ]} El VIH-2 es intrínsecamente resistente a los ITINN. ^{[ 15 ]}

inhibidores de la integrasa

Los inhibidores de la integrasa (también conocidos como inhibidores de la transferencia de la cadena nuclear de la integrasa o INSTI) inhiben la enzima viral integrasa , responsable de la integración del ADN viral en el ADN de la célula infectada. Existen varios inhibidores de la integrasa en ensayos clínicos, y el raltegravir fue el primero en recibir la aprobación de la FDA en octubre de 2007. El raltegravir posee dos grupos de unión a metales que compiten por el sustrato con dos iones Mg²⁺ ^en el sitio de unión a metales de la integrasa. A principios de 2022, otros cuatro inhibidores de la integrasa aprobados clínicamente eran elvitegravir , dolutegravir , bictegravir y cabotegravir . ^[¹⁶^]

inhibidores de la proteasa

Los inhibidores de la proteasa bloquean la enzima proteasa viral necesaria para producir viriones maduros tras la gemación desde la membrana del huésped. En particular, estos fármacos impiden la escisión de las proteínas precursoras gag y gag/pol. ^{[ 17 ]} Las partículas virales producidas en presencia de inhibidores de la proteasa son defectuosas y en su mayoría no infecciosas. Ejemplos de inhibidores de la proteasa del VIH son lopinavir , indinavir , nelfinavir , amprenavir y ritonavir . Darunavir y atazanavir se recomiendan como opciones de tratamiento de primera línea. ^{[ 7 ]} Los inhibidores de la maduración tienen un efecto similar al unirse a gag, pero el desarrollo de dos fármacos experimentales de esta clase, bevirimat y vivecon , se detuvo en 2010. ^{[ 18 ]} La resistencia a algunos inhibidores de la proteasa es alta. Se han desarrollado fármacos de segunda generación que son eficaces contra variantes del VIH que de otro modo serían resistentes. ^{[ 17 ]}

Inhibidores de la cápside

La inhibición de la cápside del VIH se dirige a la envoltura de la proteína estructural de la cápside (CA), que desempeña un papel central en los procesos entrelazados esenciales para la replicación acelerada, abordando algunos de los desafíos de los fármacos antivirales con una nueva clase de fármacos llamados inhibidores de la cápside. ^{[ 19 ]} GS-6207 Lenacapavir es el primer inhibidor de la cápside del VIH-1 ultra potente y de acción prolongada de su clase que recientemente obtuvo la aprobación de la Unión Europea y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para el tratamiento de la infección por VIH-1 multirresistente. ^{[ 20 ]} Lenacapavir es un medicamento inyectable de acción prolongada que se administra por vía subcutánea cada 6 meses, ^{[ 21 ]} y muestra una eficacia sin precedentes en la profilaxis preexposición para el tratamiento del VIH.

Terapia combinada

El ciclo de vida del VIH puede ser tan corto como aproximadamente 1,5 días desde la entrada del virus en una célula, pasando por la replicación, el ensamblaje y la liberación de virus adicionales, hasta la infección de otras células. ^{[ 22 ]} El VIH carece de enzimas correctoras para corregir los errores que se producen cuando convierte su ARN en ADN mediante transcripción inversa . Su corto ciclo de vida y su alta tasa de errores hacen que el virus mute muy rápidamente, lo que resulta en una alta variabilidad genética. La mayoría de las mutaciones son inferiores al virus original (a menudo carecen por completo de la capacidad de reproducirse) o no confieren ninguna ventaja, pero algunas de ellas tienen una superioridad por selección natural sobre su progenitor y pueden permitirles eludir defensas como el sistema inmunitario humano y los fármacos antirretrovirales. Cuantas más copias activas del virus haya, mayor será la posibilidad de que se produzca una resistente a los fármacos antirretrovirales. ^[²³^]

Cuando los fármacos antirretrovirales se utilizan de forma inadecuada, las cepas multirresistentes pueden convertirse en los genotipos dominantes muy rápidamente. En la época anterior a la disponibilidad de múltiples clases de fármacos (antes de 1997), los inhibidores de la transcriptasa inversa zidovudina , didanosina , zalcitabina , estavudina y lamivudina se utilizaban de forma secuencial o combinada, lo que conducía al desarrollo de mutaciones multirresistentes. ^{[ 24 ]}

En contraste, la terapia antirretroviral combinada protege contra la resistencia al crear múltiples obstáculos para la replicación del VIH. Esto mantiene bajo el número de copias virales y reduce la posibilidad de una mutación superior. ^{[ 23 ]} Si surge una mutación que confiere resistencia a uno de los fármacos, los otros fármacos continúan suprimiendo la reproducción de esa mutación. Con raras excepciones, ningún fármaco antirretroviral individual ha demostrado suprimir una infección por VIH durante mucho tiempo; estos agentes deben tomarse en combinación para tener un efecto duradero. Como resultado, el estándar de atención es usar combinaciones de fármacos antirretrovirales. ^{[ 7 ]} Las combinaciones generalmente consisten en tres fármacos de al menos dos clases diferentes. ^{[ 7 ]} Esta combinación de tres fármacos se conoce comúnmente como cóctel triple. ^{[ 25 ]} Las combinaciones de antirretrovirales están sujetas a sinergias positivas y negativas , lo que limita el número de combinaciones útiles.

Debido a la tendencia del VIH a mutar, cuando los pacientes que han iniciado un tratamiento antirretroviral no lo toman con regularidad, pueden desarrollar resistencia. ^{[ 26 ]} Por otro lado, los pacientes que toman sus medicamentos con regularidad pueden seguir un mismo tratamiento sin desarrollar resistencia. ^{[ 26 ]} Esto aumenta considerablemente la esperanza de vida y deja más medicamentos disponibles para el paciente en caso de necesidad.

En el año 2000, las compañías farmacéuticas colaboraron para combinar estos regímenes complejos en combinaciones de dosis fijas en una sola pastilla . ^{[ 27 ]} Se han desarrollado más de 20 combinaciones de dosis fijas de antirretrovirales . Esto aumenta considerablemente la facilidad de administración, lo que a su vez incrementa la constancia en la toma del medicamento ( adherencia ), ^{[ 28 ]} y, por lo tanto, su eficacia a largo plazo.

Tratamiento coadyuvante

Aunque la terapia antirretroviral ha contribuido a mejorar la calidad de vida de las personas con VIH, aún es necesario explorar otras formas de abordar la carga de la enfermedad. Una estrategia potencial que se investigó fue la adición de interleucina 2 como complemento a la terapia antirretroviral para adultos con VIH. Una revisión Cochrane incluyó 25 ensayos controlados aleatorizados realizados en seis países. ^{[ 29 ]} Los investigadores encontraron que la interleucina 2 aumenta las células inmunitarias CD4 , pero no influye en la mortalidad ni en la incidencia de otras infecciones. Además, es probable que la interleucina 2 aumente los efectos secundarios. Los hallazgos de esta revisión no respaldan el uso de interleucina 2 como tratamiento complementario a la terapia antirretroviral para adultos con VIH.

Pautas de tratamiento

Inicio de la terapia antirretroviral

Las guías de tratamiento con fármacos antirretrovirales han cambiado con el tiempo. Antes de 1987, no existían fármacos antirretrovirales y el tratamiento consistía en tratar las complicaciones de infecciones oportunistas y neoplasias malignas. Tras la introducción de los medicamentos antirretrovirales, la mayoría de los médicos coincidieron en que los pacientes seropositivos con recuentos bajos de CD4 debían recibir tratamiento, pero no se llegó a un consenso sobre si tratar o no a los pacientes con recuentos altos de CD4. ^{[ 30 ]}

En abril de 1995, Merck y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas comenzaron a reclutar pacientes para un ensayo que examinaba los efectos de una combinación de tres fármacos: el inhibidor de la proteasa indinavir y dos análogos de nucleósidos, ^{[ 31 ]} ilustrando el beneficio sustancial de combinar dos ITIN con una nueva clase de antirretrovirales, los inhibidores de la proteasa , concretamente indinavir . Más tarde ese año, David Ho se convirtió en defensor de este enfoque de "ataque fuerte, ataque temprano" con un tratamiento agresivo con múltiples antirretrovirales al inicio de la infección. ^{[ 32 ]} Revisiones posteriores a finales de los 90 y principios de los 2000 señalaron que este enfoque de "ataque fuerte, ataque temprano" conllevaba riesgos significativos de aumentar los efectos secundarios y el desarrollo de resistencia a múltiples fármacos, por lo que este enfoque fue abandonado en gran medida. El único consenso fue sobre el tratamiento de pacientes con inmunosupresión avanzada (recuentos de CD4 inferiores a 350/μL). ^{[ 33 ]} El tratamiento con antirretrovirales era caro en ese momento, oscilando entre $10,000 y $15,000 al año. ^{[ 34 ]}

El momento de inicio de la terapia ha sido un tema central de controversia en la comunidad médica, aunque estudios recientes han aportado mayor claridad. El estudio NA-ACCORD ^[³⁵^] observó a pacientes que iniciaron la terapia antirretroviral con un recuento de CD4 inferior a 500 frente a uno inferior a 350 y demostró que los pacientes que iniciaron la TAR con recuentos de CD4 más bajos tuvieron un aumento del 69% en el riesgo de muerte. ^[³⁵^] En 2015, los estudios START ^[³⁶^] y TEMPRANO ^[³⁷^] demostraron que los pacientes vivieron más tiempo si iniciaron los antirretrovirales en el momento del diagnóstico, en lugar de esperar a que sus recuentos de CD4 bajaran a un nivel específico.

Otros argumentos para comenzar la terapia antes son que se ha demostrado que las personas que comienzan la terapia más tarde tienen una menor recuperación de sus sistemas inmunitarios, ^{[ 38 ]} y los recuentos más altos de CD4 están asociados con menos cáncer. ^{[ 39 ]}

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado la concesión de autorizaciones de comercialización para dos nuevos medicamentos antirretrovirales (ARV), rilpivirina (Rekambys) y cabotegravir (Vocabria), para ser utilizados conjuntamente en el tratamiento de personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). ^{[ 40 ]} Estos dos medicamentos son los primeros ARV que se presentan en una formulación inyectable de acción prolongada. ^{[ 40 ]} Esto significa que, en lugar de tomar pastillas a diario, las personas reciben inyecciones intramusculares mensualmente o cada dos meses. ^{[ 40 ]}

La combinación de Rekambys y la inyección de Vocabria está destinada al tratamiento de mantenimiento de adultos que tienen niveles indetectables de VIH en sangre (carga viral inferior a 50 copias/ml) con su tratamiento antirretroviral actual, y cuando el virus no ha desarrollado resistencia a ciertas clases de medicamentos antirretrovirales llamados inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la transferencia de la cadena de la integrasa (INI). ^{[ 40 ]}

El tratamiento como prevención

Otro argumento a favor del inicio de la terapia antirretroviral, que ha cobrado mayor relevancia, es su efecto sobre la transmisión del VIH. La TAR reduce la cantidad de virus en la sangre y las secreciones genitales. ^{[ 41 ]}^{[ 42 ]} Se ha demostrado que esto conduce a una reducción drástica de la transmisión del VIH cuando una pareja con una carga viral suprimida (<50 copias/ml) tiene relaciones sexuales con una pareja VIH negativa. En el ensayo clínico HPTN 052 , se planeó realizar un seguimiento de 1763 parejas heterosexuales serodiscordantes en nueve países durante al menos 10 años, con ambos grupos recibiendo educación sobre la prevención de la transmisión del VIH y el uso de preservativos, pero solo un grupo recibiendo TAR. El estudio se interrumpió prematuramente (después de 1,7 años) por razones éticas cuando quedó claro que el tratamiento antiviral proporcionaba una protección significativa. De las 28 parejas en las que se había producido una infección cruzada, todas menos una habían ocurrido en el grupo de control , lo que concuerda con una reducción del 96 % en el riesgo de transmisión mientras se recibía TAR. La única transmisión en el grupo experimental ocurrió poco después de comenzar la TAR, antes de que la carga viral fuera probablemente suprimida. ^{[ 43 ]} La profilaxis preexposición (PrEP) proporciona a las personas VIH negativas medicamentos —junto con educación sobre sexo seguro y pruebas de detección de VIH/ITS regulares— para reducir el riesgo de adquirir el VIH. ^{[ 44 ]} En 2011, la revista Science otorgó el premio al Avance del Año al tratamiento como prevención. ^{[ 45 ]}

En julio de 2016, la Campaña de Acceso a la Prevención elaboró un documento de consenso que ha sido respaldado por más de 400 organizaciones en 58 países. El documento de consenso establece que el riesgo de transmisión del VIH por parte de una persona que vive con el VIH y que ha tenido niveles indetectables durante un mínimo de seis meses es insignificante o inexistente, definiéndose como insignificante "tan pequeño o insignificante que no merece la pena considerarlo". La presidenta de la Asociación Británica del VIH (BHIVA), Chloe Orkin , declaró en julio de 2017 que "no debería haber ninguna duda sobre el mensaje claro y sencillo de que una persona con niveles indetectables y sostenidos del virus del VIH en su sangre no puede transmitir el VIH a sus parejas sexuales". ^{[ 46 ]}

Además, el estudio PARTNER, ^{[ 47 ]} que se llevó a cabo de 2010 a 2014, incluyó a 1166 parejas serodiscordantes (donde un miembro es VIH positivo y el otro negativo) en un estudio que encontró que la tasa estimada de transmisión a través de cualquier relación sexual sin preservativo con el miembro VIH positivo que tomaba TAR con una carga viral inferior a 200 copias/ml era cero. ^{[ 47 ]}

En resumen, como afirman las directrices de la OMS para el tratamiento del VIH, "Los regímenes antirretrovirales disponibles actualmente, incluso en los países más pobres, son más seguros, más sencillos, más eficaces y más asequibles que nunca". ^{[ 48 ]}

Existe consenso entre los expertos en que, una vez iniciada, la terapia antirretroviral nunca debe interrumpirse. Esto se debe a que la presión selectiva de la supresión incompleta de la replicación viral en presencia de la terapia farmacológica provoca la inhibición selectiva de las cepas más sensibles a los fármacos. Esto permite que las cepas resistentes a los fármacos se vuelvan dominantes. Esto, a su vez, dificulta el tratamiento del individuo infectado, así como de cualquier otra persona a la que infecte. ^{[ 7 ]} Un ensayo mostró mayores tasas de infecciones oportunistas, cánceres, infartos y muerte en pacientes que interrumpieron periódicamente su TAR. ^{[ 49 ]}^{[ 50 ]}

Fuentes de orientación

Existen diversas guías de tratamiento para adultos infectados por el VIH-1 en el mundo desarrollado (es decir, aquellos países con acceso a todas o la mayoría de las terapias y pruebas de laboratorio). En Estados Unidos, existen tanto las guías de la Sociedad Internacional del SIDA-EE. UU. (IAS-EE. UU.) (una organización sin fines de lucro 501(c)(3) en EE. UU.) ^{[ 51 ]} como las del Departamento de Salud y Servicios Humanos del gobierno de EE. UU . ^{[ 7 ].} En Europa, existen las guías de la Sociedad Clínica Europea del SIDA. ^{[ 52 ].}

Para los países con recursos limitados, la mayoría de las directrices nacionales siguen de cerca las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS). ^{[ 6 ]}

Pautas

Las directrices emplean nuevos criterios para considerar el inicio de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), como se describe a continuación. Sin embargo, aún existen diversas opiniones al respecto y la decisión final de iniciar el tratamiento recae en el paciente y su médico.

Las directrices del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. (publicadas el 8 de abril de 2015) establecen lo siguiente:

Se recomienda la terapia antirretroviral (TAR) para todas las personas infectadas por el VIH con el fin de reducir el riesgo de progresión de la enfermedad.
La terapia antirretroviral también se recomienda para las personas infectadas por el VIH para prevenir la transmisión del virus.
Los pacientes que inician la terapia antirretroviral deben estar dispuestos y ser capaces de comprometerse con el tratamiento, comprender los beneficios y riesgos de la terapia y la importancia de la adherencia. Los pacientes pueden optar por posponer la terapia, y los profesionales sanitarios, según cada caso, pueden decidir aplazarla en función de factores clínicos o psicosociales.

Las directrices más recientes de la OMS (con fecha del 30 de septiembre de 2015) ahora coinciden y afirman: ^{[ 6 ]}

La terapia antirretroviral (TAR) debe iniciarse en todas las personas que viven con el VIH, independientemente del recuento de células CD4.

Resistencia basal

La resistencia basal es la presencia de mutaciones de resistencia en pacientes que nunca han recibido tratamiento para el VIH. En países con una alta tasa de resistencia basal, se recomienda realizar pruebas de resistencia antes de iniciar el tratamiento; o, si el inicio del tratamiento es urgente, se debe iniciar un régimen de tratamiento "de mejor estimación", que luego se modifica en función de las pruebas de resistencia. ^{[ 15 ]} En el Reino Unido, hay un 11,8 % de resistencia de nivel medio a alto en la base a la combinación de efavirenz + zidovudina + lamivudina, y un 6,4 % de resistencia de nivel medio a alto a estavudina + lamivudina + nevirapina . ^{[ 53 ]} En los EE. UU., el 10,8 % de una cohorte de pacientes que nunca habían recibido TAR antes tenía al menos una mutación de resistencia en 2005. ^{[ 54 ]} Diversas encuestas en diferentes partes del mundo han mostrado tasas crecientes o estables de resistencia basal a medida que continúa la era de la terapia eficaz contra el VIH. ^{[ 55 ]}^{[ 56 ]}^{[ 57 ]}^{[ 58 ]} Con las pruebas de resistencia iniciales, se puede personalizar para cada paciente una combinación de antirretrovirales que probablemente sean eficaces.

Regímenes

La mayoría de los regímenes de TARGA constan de tres fármacos: dos ITIN ("base") + un IP / ITINN / INSTI ("base"). Los regímenes iniciales utilizan fármacos de "primera línea" con alta eficacia y bajo perfil de efectos secundarios.

Los regímenes iniciales preferidos por el DHHS de EE. UU. para adultos y adolescentes en los Estados Unidos, a partir de abril de 2015, son: ^{[ 7 ]}

tenofovir/emtricitabina y raltegravir (un inhibidor de la integrasa )
tenofovir/emtricitabina y dolutegravir (un inhibidor de la integrasa)
abacavir / lamivudina (dos ITIN) y dolutegravir para pacientes que han dado negativo en la prueba del alelo del gen HLA-B*5701.
tenofovir/emtricitabina, elvitegravir (un inhibidor de la integrasa) y cobicistat (que inhibe el metabolismo del primero) en pacientes con buena función renal ( TFG > 70).
tenofovir/emtricitabina, ritonavir y darunavir (estos dos últimos son inhibidores de la proteasa ).

Tanto el efavirenz como la nevirapina mostraron beneficios similares cuando se combinaron con los ITIN respectivamente. ^{[ 59 ]}

En el caso de los regímenes basados en inhibidores de la proteasa, el ritonavir se usa en dosis bajas para inhibir las enzimas del citocromo P450 y potenciar los niveles de otros inhibidores de la proteasa, en lugar de por su efecto antiviral directo. Este efecto potenciador permite que se tomen con menos frecuencia a lo largo del día. ^{[ 60 ]} El cobicistat se usa con elvitegravir para un efecto similar, pero no tiene ningún efecto antiviral directo por sí mismo. ^{[ 61 ]}

El régimen inicial preferido por la OMS para adultos y adolescentes al 30 de junio de 2013 es: ^{[ 48 ]}

tenofovir + lamivudina (o emtricitabina) + efavirenz

poblaciones especiales

Infección aguda

En los primeros seis meses después de la infección, las cargas virales del VIH tienden a estar elevadas y las personas presentan síntomas con mayor frecuencia que en las fases latentes posteriores de la enfermedad por VIH. Puede haber beneficios especiales al iniciar la terapia antirretroviral tempranamente durante esta fase aguda, incluyendo la reducción del punto de ajuste viral o carga viral basal, la reducción de la tasa de mutación del virus y la reducción del tamaño del reservorio viral (véase la sección siguiente sobre reservorios virales ). ^{[ 7 ]} El ensayo SPARTAC comparó 48 semanas de TARV frente a 12 semanas frente a ningún tratamiento en la infección aguda por VIH y encontró que 48 semanas de tratamiento retrasaron el tiempo de disminución del recuento de CD4 por debajo de 350 células por ml en 65 semanas y mantuvieron las cargas virales significativamente más bajas incluso después de suspender el tratamiento. ^{[ 62 ]}

Dado que las cargas virales suelen ser muy altas durante la infección aguda, este período conlleva un riesgo estimado de transmisión 26 veces mayor. ^{[ 63 ]} Se presume que el tratamiento de pacientes con infección aguda podría tener un impacto significativo en la disminución de las tasas generales de transmisión del VIH, ya que las cargas virales más bajas se asocian con un menor riesgo de transmisión (véase la sección sobre el tratamiento como prevención ). Sin embargo, no se ha demostrado un beneficio general y este debe sopesarse con los riesgos del tratamiento del VIH. La terapia durante la infección aguda cuenta con una recomendación de grado BII del DHHS de EE. UU. ^{[ 7 ]}

Niños

El VIH puede ser especialmente dañino para los bebés y los niños. Un estudio realizado en África mostró que el 52 % de los niños nacidos con VIH que no recibieron tratamiento habían fallecido antes de los 2 años. ^{[ 64 ]} A los cinco años, el riesgo de enfermedad y muerte por VIH comienza a ser similar al de los adultos jóvenes. La OMS recomienda tratar a todos los niños menores de 5 años y comenzar el tratamiento en todos los niños mayores de 5 años con enfermedad en estadio 3 o 4 o con un recuento de CD4 <500 células/ml. ^{[ 48 ]} Las directrices del DHHS son más complejas, pero recomiendan comenzar el tratamiento en todos los niños menores de 12 meses y en niños de cualquier edad que presenten síntomas. ^{[ 65 ]}

En cuanto a qué antirretrovirales usar, esto se complica por el hecho de que a muchos niños nacidos de madres con VIH se les administra una dosis única de nevirapina (un INNTI) al nacer para prevenir la transmisión. Si esto falla, puede provocar resistencia a los INNTI. ^{[ 66 ]} Además, un estudio amplio en África e India encontró que un régimen basado en IP era superior a un régimen basado en INNTI en niños menores de 3 años que nunca habían estado expuestos a INNTI en el pasado. ^{[ 67 ]} Por lo tanto, la OMS recomienda regímenes basados en IP para niños menores de 3 años.

La OMS recomienda para niños menores de 3 años: ^{[ 48 ]}

abacavir (o zidovudina) + lamivudina + lopinivir + ritonivir

y para niños de 3 a menos de 10 años y adolescentes de menos de 35 kilogramos:

abacavir + lamivudina + efavirenz

Las directrices del DHHS de EE. UU. son similares, pero incluyen opciones basadas en PI para niños mayores de 3 años. ^{[ 65 ]}

Una revisión sistemática evaluó los efectos y la seguridad de los regímenes que contienen abacavir como terapia de primera línea para niños de entre 1 mes y 18 años de edad, en comparación con regímenes con otros ITIN. ^{[ 68 ]} Esta revisión incluyó dos ensayos y dos estudios observacionales con casi once mil niños y adolescentes infectados por el VIH. Se midieron la supresión virológica, la mortalidad y los eventos adversos. Los autores encontraron que no existe una diferencia significativa entre los regímenes que contienen abacavir y otros regímenes que contienen ITIN. La evidencia es de calidad baja a moderada, por lo que es probable que futuras investigaciones modifiquen estos hallazgos.

Mujeres embarazadas

Los objetivos del tratamiento para mujeres embarazadas incluyen los mismos beneficios para la madre que para otros adultos infectados, así como la prevención de la transmisión a su hijo. El riesgo de transmisión de madre a hijo es proporcional a la carga viral plasmática de la madre. Las madres no tratadas con una carga viral >100 000 copias/ml tienen un riesgo de transmisión superior al 50 %. ^{[ 69 ]} El riesgo cuando las cargas virales son < 1000 copias/ml es inferior al 1 %. ^{[ 70 ]} Se recomienda la terapia antirretroviral (TAR) para las madres antes y durante el parto, y para las madres y los bebés después del parto, para reducir sustancialmente el riesgo de transmisión. ^{[ 71 ]} El tipo de parto también es importante, ya que una cesárea programada tiene un riesgo menor que un parto vaginal o una cesárea de urgencia. ^{[ 70 ]}

El VIH también puede detectarse en la leche materna de madres infectadas y transmitirse a través de la lactancia. ^{[ 72 ]} La OMS sopesa el bajo riesgo de transmisión a través de la lactancia materna en mujeres que reciben TAR con los beneficios de la lactancia materna contra la diarrea, la neumonía y la desnutrición. También recomienda encarecidamente que los lactantes reciban TAR profiláctico. ^{[ 48 ]} En Estados Unidos, el DHHS desaconseja la lactancia materna en mujeres con VIH. ^{[ 71 ]}

adultos mayores

Con las mejoras en la terapia contra el VIH, varios estudios ahora estiman que los pacientes en tratamiento en países de altos ingresos pueden esperar una esperanza de vida normal. ^{[ 73 ]}^{[ 74 ]} Esto significa que una mayor proporción de personas que viven con el VIH son ahora mayores y la investigación continúa sobre los aspectos únicos de la infección por VIH en el adulto mayor. Hay datos de que las personas mayores con VIH tienen una respuesta CD4 atenuada a la terapia, pero son más propensas a alcanzar niveles virales indetectables. ^{[ 75 ]} Sin embargo, no todos los estudios han visto una diferencia en la respuesta a la terapia. ^{[ 76 ]} Las guías no tienen recomendaciones de tratamiento separadas para adultos mayores, pero es importante tener en cuenta que los pacientes mayores tienen más probabilidades de estar tomando múltiples medicamentos no relacionados con el VIH y considerar las interacciones medicamentosas con cualquier medicamento potencial para el VIH. ^{[ 77 ]} También hay tasas elevadas de afecciones no relacionadas con el VIH asociadas al SIDA (HANA, por sus siglas en inglés), como enfermedades cardíacas , enfermedades hepáticas y demencia , que son complicaciones multifactoriales del VIH, comportamientos asociados, coinfecciones como hepatitis B , hepatitis C y virus del papiloma humano (VPH), así como el tratamiento del VIH. ^{[ 77 ]}

Adultos con depresión

Muchos factores pueden contribuir a la depresión en adultos que viven con VIH, como los efectos del virus en el cerebro, otras infecciones o tumores, los fármacos antirretrovirales y otros tratamientos médicos. ^{[ 78 ]} Las tasas de depresión mayor son más altas en personas que viven con VIH en comparación con la población general, y esto puede influir negativamente en el tratamiento antirretroviral. En una revisión sistemática , los investigadores de Cochrane evaluaron si administrar antidepresivos a adultos que viven con VIH y depresión puede mejorar la depresión. ^{[ 78 ]} Se incluyeron diez ensayos, de los cuales ocho se realizaron en países de altos ingresos, con 709 participantes. Los resultados indicaron que los antidepresivos pueden ser más eficaces para mejorar la depresión en comparación con el placebo, pero la calidad de la evidencia es baja y es probable que futuras investigaciones influyan en los hallazgos.

Preocupaciones

Existen varias preocupaciones sobre los regímenes antirretrovirales que deben abordarse antes de iniciarlos:

Intolerancia: Los medicamentos pueden tener efectos secundarios graves que pueden causar daños e impedir que los pacientes tomen sus medicamentos con regularidad.
Resistencia: No tomar la medicación de forma constante puede provocar niveles bajos en sangre que favorecen la resistencia a los fármacos. ^{[ 79 ]}
Costo: La OMS mantiene una base de datos de costos mundiales de TAR ^{[ 80 ]} que han disminuido drásticamente en los últimos años a medida que más medicamentos de primera línea han perdido su patente. ^[⁸¹^] En Sudáfrica se ha introducido una terapia combinada de una sola pastilla al día por tan solo $10 por paciente al mes. ^[⁸²^] Un estudio de 2013 estimó un ahorro general en los costos de la terapia TAR en Sudáfrica debido a la reducción de la transmisión. ^[⁸³^] En Estados Unidos, los nuevos regímenes patentados pueden costar hasta $28,500 por paciente al año. ^[⁸⁴^]^[⁸⁵^]
Salud pública: Las personas que no utilizan los antirretrovirales según las indicaciones pueden desarrollar cepas resistentes a múltiples fármacos que pueden transmitirse a otras personas. ^{[ 86 ]}

Respuesta a la terapia

Respuesta virológica

Suprimir la carga viral a niveles indetectables (<50 copias por ml) es el objetivo principal de la TAR. ^{[ 60 ]} Esto debería ocurrir a las 24 semanas de iniciar la terapia combinada. ^{[ 87 ]} La monitorización de la carga viral es el predictor más importante de la respuesta al tratamiento con TAR. ^{[ 88 ]} La falta de supresión de la carga viral con la TAR se denomina fracaso virológico. Los niveles superiores a 200 copias por ml se consideran fracaso virológico y deberían motivar la realización de pruebas adicionales para detectar una posible resistencia viral. ^{[ 7 ]}

Las investigaciones han demostrado que las personas con una carga viral indetectable no pueden transmitir el virus a través de relaciones sexuales sin preservativo con una pareja de cualquier sexo. La «Declaración Suiza» de 2008 describió la probabilidad de transmisión como «muy baja» o «insignificante» ^{[ 89 ]} , pero desde entonces múltiples estudios han demostrado que este modo de transmisión sexual es imposible cuando la persona VIH positiva tiene una carga viral consistentemente indetectable. Este descubrimiento ha llevado a la formación de la Campaña de Acceso a la Prevención y su estrategia de información pública «I=I» o «Indetectable=Intransmisible» ^{[ 90 ]}^{[ 91 ]} , un enfoque que ha obtenido un amplio apoyo entre las organizaciones médicas, benéficas y de investigación relacionadas con el VIH/SIDA. ^{[ 46 ]} Los estudios que demuestran que U=U es una estrategia eficaz para prevenir la transmisión del VIH en parejas serodiscordantes siempre que "la pareja que vive con el VIH [tenga] una carga viral suprimida de forma duradera" incluyen: ^{[ 92 ]} Opposites Attract, ^{[ 93 ]} PARTNER 1, ^{[ 47 ]} PARTNER 2, ^{[ 94 ]}^{[ 95 ]} (para parejas de hombres) ^{[ 92 ]} y HPTN052 ^{[ 96 ]} (para parejas heterosexuales). ^{[ 92 ]} En estos estudios, se reclutaron parejas en las que una pareja era VIH positiva y la otra VIH negativa, y se completaron pruebas regulares de VIH. En total, de los cuatro estudios, se reclutaron 4097 parejas en cuatro continentes y se informaron 151 880 actos de sexo sin preservativo; no hubo transmisiones filogenéticamente vinculadas del VIH en las que la pareja positiva tuviera una carga viral indetectable. ^{[ 97 ]} Posteriormente, la declaración de consenso U=U, que abogaba por el uso del concepto de "riesgo cero", fue firmada por cientos de personas y organizaciones, entre ellas los CDC de EE. UU ., la Asociación Británica del VIH y la revista médica The Lancet . ^{[ 46 ]} El director médico del Terrence Higgins Trust describió la importancia de los resultados finales del estudio PARTNER 2 como "imposible de exagerar", mientras que la autora principal, Alison Rodger, declaró que el mensaje de que "la carga viral indetectable hace que el VIH sea intransmisible... puede ayudar a poner fin a la pandemia del VIH al prevenir la transmisión del VIH". ^{[ 98 ]} Los autores resumieron sus hallazgos en The Lancet de la siguiente manera:^{[ 94 ]}

Nuestros resultados proporcionan un nivel de evidencia similar sobre la supresión viral y el riesgo de transmisión del VIH en hombres homosexuales al generado previamente para parejas heterosexuales, y sugieren que el riesgo de transmisión del VIH en parejas homosexuales a través de relaciones sexuales sin preservativo cuando la carga viral del VIH está suprimida es prácticamente nulo. Nuestros hallazgos respaldan el mensaje de la campaña I=I (indetectable es igual a intransmisible) y los beneficios de las pruebas y el tratamiento tempranos del VIH. ^{[ 94 ]}

Este resultado es consistente con la conclusión presentada por Anthony S. Fauci , director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. , y su equipo en un artículo de opinión publicado en el Journal of the American Medical Association , de que U=U es un método eficaz de prevención del VIH cuando se mantiene una carga viral indetectable. ^{[ 3 ]}^{[ 92 ]}

respuesta inmunológica

El recuento de células CD4 es otra medida clave del estado inmunitario y la eficacia del TAR. ^{[ 87 ]} El recuento de CD4 debería aumentar de 50 a 100 células por ml en el primer año de terapia. ^{[ 60 ]} Puede haber fluctuaciones sustanciales en el recuento de CD4 de hasta un 25% según la hora del día o las infecciones concomitantes. ^{[ 99 ]} En un estudio a largo plazo, la mayor parte del aumento en el recuento de células CD4 se produjo en los dos primeros años después de comenzar el TAR, con poco aumento posteriormente. Este estudio también encontró que los pacientes que comenzaron el TAR con recuentos de CD4 más bajos continuaron teniendo recuentos de CD4 más bajos que aquellos que comenzaron con recuentos de CD4 más altos. ^{[ 100 ]} Cuando se logra la supresión viral con el TAR pero sin un aumento correspondiente en el recuento de CD4, se puede denominar falta de respuesta inmunológica o fracaso inmunológico. Si bien esto predice peores resultados, no hay consenso sobre cómo ajustar la terapia al fracaso inmunológico y si cambiar de terapia es beneficioso. Las guías del DHHS no recomiendan cambiar un régimen que de otro modo sería supresor. ^{[ 7 ]}^{[ 101 ]}

Las células linfoides innatas (ILC) son otro tipo de células inmunitarias que se agotan durante la infección por VIH. Sin embargo, si la terapia antirretroviral (TAR) se inicia antes de este agotamiento, alrededor de los 7 días posteriores a la infección, los niveles de ILC pueden mantenerse. Si bien el recuento de células CD4 generalmente se recupera después de una TAR eficaz, el agotamiento de las ILC es irreversible con la TAR iniciada después del agotamiento, a pesar de la supresión de la viremia. ^{[ 102 ]} Dado que una de las funciones de las ILC es regular la respuesta inmunitaria a las bacterias comensales y mantener una barrera intestinal eficaz, ^{[ 103 ]} se ha planteado la hipótesis de que el agotamiento irreversible de las ILC desempeña un papel en el debilitamiento de la barrera intestinal de los pacientes con VIH, incluso después de una TAR exitosa. ^{[ 104 ]}

Terapia de rescate

En pacientes con cargas virales persistentemente detectables durante el tratamiento antirretroviral, se pueden realizar pruebas para investigar la posible resistencia a los fármacos. Generalmente, se secuencia un genotipo que se compara con bases de datos de otros genotipos virales del VIH y perfiles de resistencia para predecir la respuesta al tratamiento. ^{[ 105 ]} Las pruebas de resistencia pueden mejorar los resultados virológicos en quienes presentan fracaso terapéutico. Sin embargo, no existe evidencia de la eficacia de dichas pruebas en quienes no han recibido tratamiento previamente. ^{[ 106 ]}

Si existe una resistencia extensa, se puede realizar una prueba fenotípica del virus del paciente frente a diversas concentraciones de fármacos, pero es costosa y puede tardar varias semanas, por lo que generalmente se prefieren los genotipos. ^{[ 7 ]} Utilizando la información de un genotipo o fenotipo, se diseña un régimen de tres fármacos de al menos dos clases que tendrá la mayor probabilidad de suprimir el virus. Si no se puede diseñar un régimen con los fármacos de primera línea recomendados, se denomina terapia de rescate , y cuando se necesitan seis o más fármacos, se denomina mega-HAART. ^{[ 107 ]}

Interrupciones estructuradas del tratamiento

Las vacaciones farmacológicas (o "interrupciones estructuradas del tratamiento") son interrupciones intencionales del tratamiento con fármacos antirretrovirales. Como se mencionó anteriormente, los estudios controlados aleatorizados de interrupciones estructuradas del tratamiento han mostrado tasas más altas de infecciones oportunistas, cánceres, ataques cardíacos y muerte en pacientes que tomaron vacaciones farmacológicas. ^{[ 49 ]}^{[ 50 ]}^{[ 108 ]} Con la excepción de la profilaxis postexposición (PEP), las guías de tratamiento no recomiendan la interrupción de la terapia farmacológica una vez iniciada. ^{[ 7 ]}^{[ 48 ]}^{[ 87 ]}^{[ 108 ]}

Efectos adversos

Cada clase y cada antirretroviral individual conlleva riesgos únicos de efectos secundarios adversos.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIN)

Los ITIN pueden interferir con la síntesis de ADN mitocondrial y provocar niveles elevados de lactato y acidosis láctica , esteatosis hepática , neuropatía periférica , miopatía y lipoatrofia . ^{[ 60 ]} Los ITIN de primera línea, como la lamivudina/emtrictabina, el tenofovir y el abacavir, tienen menos probabilidades de causar disfunción mitocondrial. ^{[ 109 ]}^{[ 110 ]}

Los haplogrupos mitocondriales (ADNmt), mutaciones no patológicas heredadas de la línea materna, se han relacionado con la eficacia del recuento de CD4+ después de la TAR. ^{[ 111 ]}^{[ 112 ]}^{[ 113 ]}^{[ 114 ]} La toxicidad idiosincrásica con el haplogrupo de ADNmt también está bien estudiada (Boeisteril et al., 2007). ^{[ 115 ]}

INNTI

Los INNTI son generalmente seguros y bien tolerados. La principal razón para la interrupción del tratamiento con efavirenz son los efectos neuropsiquiátricos, incluyendo ideación suicida. La nevirapina puede causar hepatotoxicidad grave, especialmente en mujeres con recuentos elevados de CD4. ^{[ 116 ]}

inhibidores de la proteasa

Los inhibidores de la proteasa (IP) se administran frecuentemente junto con ritonavir , un potente inhibidor de las enzimas del citocromo P450, lo que conlleva numerosas interacciones farmacológicas. También se asocian con lipodistrofia , niveles elevados de triglicéridos y un mayor riesgo de infarto de miocardio . ^{[ 117 ]}

inhibidores de la integrasa

Los inhibidores de la integrasa (INSTI) se encuentran entre los antirretrovirales mejor tolerados, con excelentes resultados a corto y mediano plazo. Debido a su desarrollo relativamente reciente, existen menos datos sobre su seguridad a largo plazo. Se asocian con un aumento en los niveles de creatina quinasa y, raramente, con miopatía. ^{[ 118 ]}

Profilaxis postexposición (PPE)

Cuando las personas se exponen a fluidos corporales infecciosos VIH positivos, ya sea por punción cutánea, contacto con membranas mucosas o contacto con piel dañada, corren el riesgo de adquirir el VIH. Las estimaciones combinadas dan un riesgo de transmisión con exposiciones por punción del 0,3 % ^{[ 119 ]} y exposiciones de membranas mucosas del 0,63 % ^{[ 120 ]} . Las directrices de Estados Unidos establecen que "las heces, las secreciones nasales, la saliva, el esputo, el sudor, las lágrimas, la orina y el vómito no se consideran potencialmente infecciosos a menos que sean visiblemente sanguinolentos" ^{[ 121 ]} . Dada la naturaleza rara de estos eventos, el estudio riguroso de las capacidades protectoras de los antirretrovirales es limitado, pero sugiere que tomar antirretrovirales posteriormente puede prevenir la transmisión ^{[ 122 ]} . Se desconoce si tres medicamentos son mejores que dos. Cuanto antes se inicie la TAR después de la exposición, mejor, pero se desconoce después de cuánto tiempo se vuelven ineficaces, y las Directrices del Servicio de Salud Pública de EE. UU. recomiendan comenzar la profilaxis hasta una semana después de la exposición. ^{[ 121 ]} También recomiendan un tratamiento de cuatro semanas basado en estudios en animales. Su régimen recomendado es emtricitabina + tenofovir + raltegravir (un INSTI). La razón de este régimen es que es "tolerable, potente y de fácil administración, y se ha asociado con interacciones farmacológicas mínimas". ^{[ 121 ]} Las personas expuestas al VIH deben someterse a pruebas de VIH de seguimiento a las 6, 12 y 24 semanas.

Planificación del embarazo

Se ha demostrado que las mujeres con VIH tienen una fertilidad reducida, lo que puede afectar las opciones reproductivas disponibles. ^{[ 123 ]} En los casos en que la mujer es VIH negativa y el hombre es VIH positivo, el método de reproducción asistida principal utilizado para prevenir la transmisión del VIH es el lavado de esperma seguido de inseminación intrauterina (IIU) o fertilización in vitro (FIV). Preferiblemente, esto se realiza después de que el hombre haya alcanzado una carga viral plasmática indetectable. ^{[ 124 ]} En el pasado, ha habido casos de transmisión del VIH a una pareja VIH negativa a través de inseminación artificial procesada, ^{[ 125 ]} pero en una gran serie moderna en la que se realizó un seguimiento de 741 parejas donde el hombre tenía una carga viral estable y se analizaron muestras de semen para detectar el VIH-1, no hubo casos de transmisión del VIH. ^{[ 126 ]}

En los casos en que la mujer es VIH positiva y el hombre VIH negativo, el método habitual es la inseminación artificial . ^{[ 124 ]} Con el tratamiento adecuado, el riesgo de infección de madre a hijo puede reducirse a menos del 1 %. ^{[ 127 ]}

Historia

Varios clubes de compradores surgieron desde 1986 para combatir el VIH. El fármaco zidovudina (AZT), un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósidos (ITIN), no era eficaz por sí solo. Fue aprobado por la FDA de EE. UU. en 1987. ^{[ 128 ]} La FDA omitió etapas de su revisión de seguridad y eficacia para distribuir este fármaco antes. ^{[ 129 ]} Posteriormente, se desarrollaron varios ITIN más, pero incluso en combinación no pudieron suprimir el virus durante largos períodos de tiempo y los pacientes seguían muriendo inevitablemente. ^{[ 130 ]} Para distinguir de esta terapia antirretroviral (TAR) temprana, se introdujo el término terapia antirretroviral de alta actividad (TARGA). En 1996, dos publicaciones secuenciales en The New England Journal of Medicine por Hammer y colegas ^{[ 131 ]} y Gulick y colegas ^{[ 31 ]} ilustraron el beneficio sustancial de combinar dos ITIN con una nueva clase de antirretrovirales, los inhibidores de la proteasa , a saber, indinavir . Este concepto de terapia con tres fármacos se incorporó rápidamente a la práctica clínica y demostró con prontitud un beneficio impresionante, con una disminución del 60 % al 80 % en las tasas de SIDA, mortalidad y hospitalización. ^{[ 2 ]} También generó un nuevo período de optimismo en la 11.ª Conferencia Internacional sobre el SIDA que se celebró en Vancouver ese año. ^{[ 132 ]}

A medida que la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART) se generalizó, se pusieron a disposición combinaciones de dosis fijas para facilitar su administración. Posteriormente, el término terapia antirretroviral combinada (cART) ganó popularidad entre algunos médicos como un nombre más preciso, que no transmitía a los pacientes ninguna idea errónea sobre la naturaleza de la terapia. ^{[ 133 ]} Hoy en día, los regímenes multidrogas de alta eficacia son desde hace mucho tiempo el estándar en la terapia antirretroviral, razón por la cual se les denomina cada vez más simplemente terapia antirretroviral en lugar de HAART o cART. ^{[ 133 ]} Este proceso retronimético es lingüísticamente comparable a la forma en que las palabras computadora electrónica y computadora digital fueron necesarias en un principio para hacer distinciones útiles en la tecnología informática , pero con la posterior irrelevancia de la distinción, solo la palabra computadora ahora abarca su significado. Así como "todas las computadoras son digitales ahora", también "toda la terapia antirretroviral es terapia antirretroviral combinada ahora". Sin embargo, los nombres HAART y cART, reforzados por miles de menciones anteriores en la literatura médica que aún se citan regularmente , también siguen en uso. En 1997, el número de nuevos casos de VIH/SIDA en Estados Unidos experimentó su primer descenso significativo, situándose en el 47%, gracias a la eficacia de la terapia antirretroviral de gran actividad (HAART). ^[¹³²^]

Investigación

Las personas que viven con el VIH pueden esperar una esperanza de vida casi normal si logran una supresión viral duradera con la terapia antirretroviral combinada. Sin embargo, esto requiere medicación de por vida y aún así conlleva mayores tasas de enfermedades cardiovasculares, renales, hepáticas y neurológicas. ^{[ 134 ]} Esto ha impulsado nuevas investigaciones para encontrar una cura para el VIH.

Pacientes curados de la infección por VIH

El llamado " paciente de Berlín " se ha curado potencialmente de la infección por VIH y ha estado sin tratamiento desde 2006 sin virus detectable. ^{[ 135 ]} Esto se logró mediante dos trasplantes de médula ósea que reemplazaron su sistema inmunitario con el de un donante que no tenía el receptor de superficie celular CCR5 , que es necesario para que algunas variantes del VIH entren en una célula. ^{[ 136 ]} Los trasplantes de médula ósea conllevan sus propios riesgos significativos, incluida la posible muerte, y solo se intentó porque era necesario para tratar un cáncer de sangre que padecía. Los intentos de replicar esto no han tenido éxito y, dados los riesgos, el costo y la rareza de los donantes negativos para CCR5, el trasplante de médula ósea no se considera una opción convencional. ^{[ 134 ]} Esto ha inspirado la investigación de otros métodos para intentar bloquear la expresión de CCR5 mediante terapia génica. Un procedimiento de eliminación génica basado en nucleasas de dedos de zinc se ha utilizado en un ensayo de fase I con 12 humanos y condujo a un aumento en el recuento de CD4 y una disminución en su carga viral mientras estaban sin tratamiento antirretroviral. ^[¹³⁷^] El intento de reproducir esto fracasó en 2016. El análisis del fracaso mostró que la terapia génica solo trata con éxito entre el 11 y el 28 % de las células, dejando a la mayoría de las células CD4+ susceptibles de infectarse. El análisis reveló que solo los pacientes con menos del 40 % de células infectadas presentaban una carga viral reducida. La terapia génica no era eficaz si las células CD4+ nativas permanecían intactas. Esta es la principal limitación que debe superarse para que este tratamiento sea eficaz. ^[¹³⁸^]

Tras el caso del "paciente de Berlín", se informó de dos pacientes adicionales con infección por VIH y cáncer que no presentaban virus del VIH detectable tras trasplantes de células madre exitosos. La viróloga Annemarie Wensing, del Centro Médico Universitario de Utrecht, anunció este avance durante su presentación en el simposio "Hacia una cura para el VIH" de 2016. ^{[ 139 ]}^{[ 140 ]}^{[ 141 ]} Sin embargo, estos dos pacientes aún reciben terapia antirretroviral , a diferencia del paciente de Berlín. Por lo tanto, se desconoce si ambos pacientes están curados de la infección por VIH . La curación podría confirmarse si se suspendiera la terapia y no se produjera un rebote viral. ^{[ 142 ]}

En marzo de 2019, se confirmó que un segundo paciente, conocido como el " Paciente de Londres ", estaba en remisión completa del VIH . Al igual que el Paciente de Berlín, el Paciente de Londres recibió un trasplante de médula ósea de un donante con la misma mutación CCR5. Ha estado sin medicamentos antivirales desde septiembre de 2017, lo que indica que el Paciente de Berlín no fue un caso aislado. ^{[ 143 ]}^{[ 144 ]}

En la actualidad se están llevando a cabo investigaciones que buscan imitar la inmunidad biológica al VIH mediante la ausencia o mutación del gen CCR5. Estos esfuerzos se realizan mediante la introducción de células madre pluripotentes inducidas a las que se les ha inactivado el gen CCR5 mediante el sistema de edición genética CRISPR/Cas9 . ^{[ 145 ]}^{[ 146 ]}

reservorios virales

El principal obstáculo para la eliminación completa de la infección por VIH mediante la terapia antirretroviral convencional es que el VIH puede integrarse en el ADN de las células huésped y permanecer en un estado latente , mientras que los antirretrovirales solo atacan al VIH que se replica activamente. Las células en las que el VIH permanece latente se denominan reservorio viral, y se cree que una de las principales fuentes son las células T CD4+ de memoria central y de memoria transicional . ^{[ 147 ]} Entre las diversas células vulnerables a la infección por VIH-1, las células T CD4+, las células dendríticas y los macrófagos son las más ampliamente caracterizadas como reservorios del VIH-1 y como portadoras del provirus integrado. ^{[ 148 ]} En 2014 se reportaron casos de curación del VIH en dos lactantes, ^{[ 149 ]} presumiblemente debido a que el tratamiento se inició a las pocas horas de la infección, lo que impidió que el VIH estableciera un reservorio profundo. ^{[ 150 ]} Se está trabajando para intentar activar las células reservorio para que se repliquen, de modo que el virus salga de la latencia y pueda ser atacado por los antirretrovirales y el sistema inmunitario del huésped. Entre los objetivos se encuentra la histona deacetilasa (HDAC), que reprime la transcripción y cuya inhibición puede provocar una mayor activación celular. Los inhibidores de HDAC, ácido valproico y vorinostat, se han utilizado en ensayos clínicos en humanos, con resultados preliminares hasta el momento. ^[¹⁵¹^]^[¹⁵²^]

Activación del sistema inmunitario

Incluso con todo el virus latente desactivado, se cree que será necesario inducir una respuesta inmunitaria vigorosa para eliminar todas las células infectadas restantes. ^{[ 134 ]} Las estrategias incluyen el uso de citocinas para restaurar los recuentos de células CD4+, así como vacunas terapéuticas para preparar las respuestas inmunitarias. ^{[ 153 ]} Una de estas vacunas candidatas es Tat Oyi, desarrollada por Biosantech. ^{[ 154 ]} Esta vacuna se basa en la proteína Tat del VIH . Los modelos animales han demostrado la generación de anticuerpos neutralizantes y niveles más bajos de viremia del VIH. ^{[ 155 ]}

Vacuna de ARNm secuencial

El desarrollo de vacunas contra el VIH es un área activa de investigación y una herramienta importante para el manejo de la epidemia mundial del SIDA . La investigación para una vacuna contra el VIH se ha llevado a cabo durante décadas sin un éxito duradero en la prevención de la infección. ^{[ 156 ]} Sin embargo, el rápido desarrollo de vacunas de ARNm para hacer frente a la pandemia de COVID-19 podría ofrecer un nuevo camino a seguir.

Al igual que el SARS-CoV-2 , el virus que causa la COVID-19 , el VIH tiene una proteína de espícula . En retrovirus como el VIH, la proteína de espícula está formada por dos proteínas expresadas por el gen Env . Esta envoltura viral se une al receptor de la célula huésped y es lo que permite la entrada del virus en la célula. ^{[ 157 ]} Con las vacunas de ARNm, el ARNm o ARN mensajero contiene las instrucciones para la producción de la proteína de espícula. El ARNm se coloca en nanopartículas lipídicas para la administración del fármaco . Este fue un avance clave en la optimización de la eficiencia y eficacia de la administración in vivo. ^{[ 158 ]}^{[ 159 ]} Cuando se inyecta la vacuna, el ARNm entra en las células y se une a un ribosoma . El ribosoma luego traduce las instrucciones del ARNm en la proteína de espícula. El sistema inmunitario detecta la presencia de la proteína de espícula y las células B , un tipo de glóbulo blanco , comienzan a desarrollar anticuerpos . Si el virus ingresa posteriormente al sistema, la proteína de la espícula externa será reconocida por las células B de memoria , cuya función es memorizar las características del antígeno original . Las células B de memoria producen entonces los anticuerpos, con la esperanza de destruir el virus antes de que pueda unirse a otra célula y repetir el ciclo de vida del VIH. ^{[ 160 ]}

El SARS-CoV-2 y el VIH-1 tienen similitudes —en particular, ambos son virus de ARN—, pero también diferencias importantes. Como retrovirus, el VIH-1 puede insertar una copia de su genoma de ARN en el ADN del huésped, lo que dificulta su erradicación total. ^{[ 161 ]} El virus también es altamente mutable, lo que supone un reto para el sistema inmunitario adaptativo a la hora de desarrollar una respuesta. Al tratarse de una infección crónica, el VIH-1 y el sistema inmunitario adaptativo experimentan presiones selectivas recíprocas que dan lugar a la carrera armamentística evolutiva de la coevolución . ^{[ 162 ]}

Se ha demostrado que los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro contra el VIH-1 (bnAbs) se unen a la envoltura de la proteína de la espícula Env independientemente de las mutaciones específicas del VIH. ^{[ 163 ]}^{[ 164 ]}^{[ 165 ]} Esto es prometedor para el desarrollo de vacunas. Sin embargo, para complicar las cosas, las células B vírgenes —células B maduras que aún no han estado expuestas a ningún antígeno y que son las progenitoras de los bnAbs— son raras. Además, los eventos de mutación necesarios para convertir estas células B en bnAbs también son raros. ^{[ 166 ]}^{[ 167 ]} Debido a esto, existe un creciente consenso de que una vacuna eficaz contra el VIH deberá crear no solo inmunidad humoral (mediada por anticuerpos), sino también inmunidad mediada por células T. ^{[ 168 ]}^{[ 166 ]}

Las vacunas de ARNm presentan ventajas sobre las vacunas tradicionales que podrían ayudar a afrontar algunos de los desafíos que plantea el virus del VIH. El ARNm de la vacuna solo codifica la proteína de la espícula, no el virus completo, por lo que no existe la posibilidad de retrotranscripción , en la que el virus copia su material genético en el genoma del huésped. Otra ventaja, en comparación con las vacunas tradicionales, es la rapidez de su desarrollo. Las vacunas de ARNm se desarrollan en meses, no en años, lo que permite un esquema de vacunación secuencial de varias dosis.

Los intentos de inducir una respuesta inmunitaria que genere anticuerpos neutralizantes de amplio espectro (bnAbs) con una sola dosis de vacuna no han tenido éxito. Sin embargo, un régimen de vacunación secuencial de ARNm en varias dosis podría orientar la respuesta inmunitaria en la dirección correcta. La primera dosis desencadena una respuesta inmunitaria en las células B vírgenes adecuadas. Las vacunaciones posteriores estimulan el desarrollo de estas células, transformándolas finalmente en células B de memoria y, posteriormente, en células plasmáticas , que pueden secretar los anticuerpos neutralizantes de amplio espectro.

En esencia, el enfoque de inmunización secuencial representa un intento de imitar la evolución de Env que ocurriría con una infección natural... A diferencia de las estrategias tradicionales de primovacunación/refuerzo, en las que se utiliza repetidamente el mismo inmunógeno para la vacunación, el enfoque de inmunización secuencial se basa en una serie de inmunógenos diferentes con el objetivo de inducir finalmente anticuerpos neutralizantes de amplio espectro (bnAb). ^{[ 166 ]}

Un ensayo clínico de fase 1 realizado por Scripps Research y la Iniciativa Internacional para la Vacuna contra el SIDA con una vacuna de ARNm demostró que el 97 % de los participantes presentaba la respuesta inmunitaria inicial deseada de células B vírgenes. ^{[ 167 ]} Este es un resultado positivo para el desarrollo de la primera dosis de una secuencia de vacunas. Moderna se ha asociado con Scripps y la Iniciativa Internacional para la Vacuna contra el SIDA para un ensayo clínico de fase 1 de seguimiento de una vacuna de ARNm contra el VIH (ARNm-1644) que comenzará a finales de 2021. ^{[ 169 ]}

anuncios de medicamentos

En el pasado, la publicidad directa al consumidor y otros anuncios de medicamentos contra el VIH fueron criticados por utilizar modelos sanos y atractivos en lugar de personas típicas con VIH/SIDA. Por lo general, estas personas presentan afecciones o enfermedades debilitantes como consecuencia del VIH/SIDA. Por el contrario, al mostrar a personas realizando actividades poco realistas y extenuantes, como el alpinismo , ^{[ 170 ]} esto resultó ofensivo e insensible al sufrimiento de las personas seropositivas. La FDA de EE. UU. reprendió a varios fabricantes farmacéuticos por publicar este tipo de anuncios en 2001, ya que la publicidad engañosa perjudicaba a los consumidores al implicar beneficios no comprobados y no revelar información importante sobre los medicamentos. ^{[ 171 ]}

Más allá de la gestión médica

El preámbulo de la Constitución de la Organización Mundial de la Salud define la salud como "un estado de completo bienestar físico, mental y social y no meramente la ausencia de enfermedad o dolencia". ^{[ 172 ]} Quienes viven con el VIH hoy en día se enfrentan a otros desafíos que van más allá del único objetivo de reducir su carga viral. Un metaanálisis de 2009 que estudió los correlatos del estigma del VIH encontró que las personas que viven con una mayor carga de estigma tenían más probabilidades de tener peor salud física y mental. ^{[ 9 ]} El apoyo social insuficiente y el diagnóstico tardío debido a la menor frecuencia de las pruebas de VIH y el conocimiento de la reducción de riesgos se citaron como algunas de las razones. ^{[ 9 ]}^{[ 173 ]}^{[ 8 ]}^{[ 174 ]}^{[ 175 ]} Las personas que viven con el VIH (PVVIH) tienen puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) más bajas que la población general. ^{[ 174 ]}^{[ 173 ]} El estigma de tener VIH a menudo se agrava con el estigma de identificarse con la comunidad LGBTQ o el estigma de ser un usuario de drogas inyectables (UDI), aunque la transmisión sexual heterosexual representa el 85% de todas las infecciones por VIH-1 en el mundo. ^{[ 176 ]}^{[ 108 ]} El SIDA ha sido citado como la condición médica más estigmatizada entre las enfermedades infecciosas. ^{[ 175 ]} Parte de la consecuencia de este estigma hacia las personas que viven con el VIH es la creencia de que se las considera responsables de su estado y menos merecedoras de tratamiento. ^{[ 176 ]}^{[ 9 ]}

Un estudio de 2016 que comparte la definición de salud de la OMS critica su objetivo 90-90-90, que forma parte de una estrategia más amplia que busca eliminar la epidemia del SIDA como amenaza para la salud pública para 2030, argumentando que no es suficiente para garantizar la salud integral de las personas que viven con el VIH. ^{[ 8 ]} El estudio sugiere que el control del VIH y el SIDA debe ir más allá de la supresión de la carga viral y la prevención de infecciones oportunistas. Propone agregar un "cuarto 90" que aborde un nuevo objetivo de "calidad de vida" que se centraría específicamente en aumentar la calidad de vida de quienes pueden suprimir su carga viral a niveles indetectables, junto con nuevas métricas para monitorear el progreso hacia ese objetivo. ^{[ 8 ]} Este estudio sirve como ejemplo del cambio de paradigma en la dinámica del sistema de atención médica, que pasa de estar fuertemente "orientado a la enfermedad" a estar más "centrado en el ser humano". Aunque aún quedan dudas sobre cómo se vería en la práctica un método de tratamiento más «centrado en el ser humano», generalmente busca determinar qué tipo de apoyo, además del médico, necesitan las personas que viven con el VIH para afrontar y eliminar los estigmas relacionados con el VIH. ^{[ 9 ]}^{[ 8 ]} Un ejemplo son las campañas y el marketing dirigidos a educar al público en general para reducir los temores infundados sobre el contagio del VIH. ^{[ 9 ]} También se fomenta el desarrollo de capacidades y el desarrollo guiado de las personas que viven con el VIH hacia roles de liderazgo, con el objetivo de lograr una mayor representación de esta población en puestos de toma de decisiones. ^{[ 9 ]} Asimismo, se ha propuesto una intervención legal estructural, específicamente referida a intervenciones legales para establecer protecciones contra la discriminación y mejorar el acceso a oportunidades de empleo. ^{[ 9 ]} Por parte del profesional, se fomenta una mayor competencia para comprender la experiencia de las personas que viven con el VIH, junto con la promoción de un entorno de no prejuicios y confidencialidad. ^{[ 9 ]}

Las intervenciones psicosociales grupales, como la psicoterapia, la relajación, el apoyo grupal y la educación, pueden tener algunos efectos beneficiosos sobre la depresión en personas seropositivas. ^{[ 177 ]}

inseguridad alimentaria

El éxito del tratamiento y manejo del VIH/SIDA depende de una gran cantidad de factores, que incluyen la correcta administración de los medicamentos recetados, la prevención de infecciones oportunistas y el acceso a los alimentos, entre otros. La inseguridad alimentaria es una situación en la que los hogares carecen de acceso a alimentos suficientes debido a la escasez de dinero u otros recursos. La inseguridad alimentaria es un problema global que afecta a miles de millones de personas cada año, incluidas las que viven en países desarrollados.

La inseguridad alimentaria es una importante disparidad de salud pública en los Estados Unidos de América, que afecta significativamente a los grupos minoritarios, a las personas que viven en o por debajo del umbral de pobreza y a quienes viven con una o más morbilidades. Al 31 de diciembre de 2017, había aproximadamente 126.742 personas viviendo con VIH/SIDA (PVVS) en la ciudad de Nueva York, de las cuales el 87,6% se puede describir como viviendo con algún nivel de pobreza e inseguridad alimentaria, según informó el Departamento de Salud de la ciudad de Nueva York el 31 de marzo de 2019. ^{[ 178 ]} Tener acceso a un suministro constante de alimentos seguros y saludables es una parte importante del tratamiento y manejo del VIH/SIDA. Las PVVS también se ven muy afectadas por las inequidades alimentarias y los desiertos alimentarios, lo que les causa inseguridad alimentaria. La inseguridad alimentaria, que puede causar desnutrición, también puede afectar negativamente el tratamiento del VIH y la recuperación de infecciones oportunistas. Asimismo, las PVVS requieren calorías adicionales y apoyo nutricional que requiere alimentos libres de contaminación para prevenir un mayor compromiso del sistema inmunitario. La inseguridad alimentaria puede exacerbar aún más la progresión del VIH/SIDA e impedir que las personas que viven con el VIH sigan de forma constante el tratamiento prescrito, lo que conllevará malos resultados.

Es imperativo abordar y corregir la inseguridad alimentaria entre las personas que viven con el VIH para reducir esta desigualdad en salud. Es importante reconocer que el estatus socioeconómico, el acceso a la atención médica, la ubicación geográfica, las políticas públicas, la raza y la etnia desempeñan un papel fundamental en el tratamiento y manejo del VIH/SIDA. La falta de ingresos suficientes y constantes limita las opciones de alimentos, tratamiento y medicamentos. Lo mismo se aplica a los grupos oprimidos de la sociedad, quienes, al estar marginados, pueden tener menos probabilidades de buscar atención y asistencia. Los esfuerzos para abordar la inseguridad alimentaria deben incluirse en los programas de tratamiento del VIH y pueden contribuir a mejorar los resultados de salud si se centran tanto en la equidad en salud entre las personas diagnosticadas como en los medicamentos. El acceso a alimentos seguros y nutritivos de forma constante es uno de los aspectos más importantes para garantizar que las personas que viven con el VIH reciban la mejor atención posible. Al modificar los discursos sobre el tratamiento del VIH para obtener mayor apoyo y reducir la inseguridad alimentaria y otras desigualdades en salud, disminuirán las tasas de mortalidad entre las personas que viven con el VIH/SIDA.

Véase también

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