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complejo adaptador AP2

complejo AP-2 El complejo adaptador AP2 es una proteína multimérica que actúa en la membrana celular para internalizar la carga en la endocitosis mediada por clatrina . [ 1 ] Es...

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complejo AP-2

El complejo adaptador AP2 es una proteína multimérica que actúa en la membrana celular para internalizar la carga en la endocitosis mediada por clatrina . [ 1 ] Es un complejo estable de cuatro adaptinas que dan lugar a una estructura que tiene un dominio central y dos dominios apéndices unidos al dominio central por enlaces polipeptídicos. Estos dominios apéndices a veces se denominan "orejas". El dominio central se une a la membrana y a la carga destinada a la internalización . Los dominios apéndices alfa y beta se unen a proteínas accesorias y a la clatrina . Sus interacciones permiten la regulación temporal y espacial del ensamblaje de vesículas recubiertas de clatrina y su endocitosis .

El complejo AP-2 es un heterotetrámero que consta de dos adaptinas grandes (α y β), una adaptina mediana (μ) y una adaptina pequeña (σ):

Estructura

El complejo adaptador AP2 existe en dos conformaciones primarias: la conformación abierta (estado activo) y la conformación cerrada (estado inactivo). [ 2 ] En su estado activo, el sitio de unión a clatrina ubicado en la subunidad β y el sitio de unión a la carga ubicado en la subunidad μ están expuestos al citosol , [ 2 ] permitiendo que ocurran sus interacciones respectivas. En su estado inactivo, el complejo experimenta un cambio conformacional que hace que ambos sitios queden cubiertos, impidiendo sus funciones primarias. [ 3 ] Las cadenas pesadas α y β del complejo constituyen aproximadamente el 60% de la secuencia polipeptídica de AP2 y están fuertemente estructuradas en 14 repeticiones HEAT que forman estructuras α-helicoidales en zigzag que interactúan con las "patas" helicoidales del trímero de clatrina. [ 4 ] [ 2 ]

Estructura por crio-EM del complejo adaptador AP2. [ 5 ] Rojo: subunidades alfa. Azul: subunidad beta. Verde: subunidad mu. Amarillo: subunidad sigma.

Función

AP2 facilita el ensamblaje de las redes de clatrina cuando se requiere endocitosis, al agregarse junto con otros complejos de AP2 en su conformación activa. [ 4 ] Estos agregados de AP2 interactúan con proteínas de clatrina individuales a través de sus sitios β-activos, orientándolas hacia las "jaulas" de clatrina que forman la cubierta endocítica. [ 4 ]

Regulación

La regulación de la actividad de AP2 se realiza principalmente mediante reordenamientos conformacionales de la estructura en dos conformaciones distintas (y una posible tercera y cuarta). La conformación "abierta" es el estado activo del complejo, ya que los "sitios" o sitios de unión activos para las clatrinas y la carga están descubiertos. Por otro lado, la conformación "cerrada" se caracteriza por el cierre o la inaccesibilidad de estos mismos sitios. [ 6 ]

Activación

Se ha descubierto que la presencia de clatrinas induce la unión a la carga, y de manera similar, la presencia de la carga parece inducir la unión de la clatrina. Se cree que esto ocurre por una estabilización secundaria de la estructura del complejo, lo que permitiría la activación parcial, o el acceso, a las fosas respectivas. [ 7 ] [ 8 ] El fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP 2 ) sirve como una secuencia señal que se une y es reconocida por AP2. El PIP 2 se puede encontrar dentro de los liposomas que contienen carga, los cuales interactúan con AP2 para luego unirse a la clatrina y ejecutar su función. En la forma cerrada, el sitio de unión de PIP 2 está expuesto, lo que permite que ocurra la regulación conformacional. [ 9 ] Debido a esto, un cierto orden de ligeros cambios conformacionales conducen a la conformación completamente abierta, comenzando con la unión de PIP 2 , luego la unión de la secuencia de carga y finalmente la unión de la clatrina. [ 9 ] Se cree que una familia de proteínas llamadas muniscinas son los principales activadores alostéricos del complejo adaptador AP2, [ 10 ] debido a su prevalencia en las fosas asociadas a AP2 y a que su inhibición produce una disminución de la endocitosis mediada por AP2. [ 11 ] [ 12 ] Además, se ha descubierto que el complejo está regulado y activado por la fosforilación de su subunidad (mu). [ 13 ] [ 14 ]

Desactivación

La desactivación, o el cambio a la conformación "cerrada", aún no está clara. Se cree que las NECAP desempeñan un papel en ella, al unirse a la subunidad α de AP2. [ 6 ] No se sabe mucho, pero la conformación abierta de AP2, que está fosforilada, parece ser necesaria para que NECAP1 se una dentro de su núcleo. [ 3 ] El proceso de acción aún se desconoce, pero esta interacción causa la desfosforilación del complejo adaptador AP2, desactivándolo.

Relevancia médica

Se ha identificado que AP2 participa íntimamente en las vías celulares autofágicas, responsables de la degradación de proteínas agregadas. [ 15 ] De hecho, se observa que forma un complejo con la proteína PICALM ( fosfatidilinositol clathrin assembly lymphoid-myeloid leukemia ), que actuaría como un importante grupo receptor para la proteína LC3 (microtúbulos-associated protein 1 light chain 3 ). LC3 desempeña un papel importante en algunas vías autofágicas. [ 16 ] Por ello, se sospecha que la deficiencia o disfunción de AP2 podría ser un precursor del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer familiar . [ 15 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Pearse BM, Smith CJ, Owen DJ (abril de 2000). "Construcción de la cubierta de clatrina en la endocitosis". Current Opinion in Structural Biology . 10 (2): 220– 228. doi : 10.1016/S0959-440X(00)00071-3 . PMID 10753805 . (Se requiere suscripción)
  2. 1 2 3 Collins BM, McCoy AJ, Kent HM, Evans PR, Owen DJ (2002-05-17). "Arquitectura molecular y modelo funcional del complejo AP2 endocítico" . Cell . 109 (4): 523– 535. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00735-3 . PMID 12086608 . 
  3. 1 2 Beacham GM, Partlow EA, Lange JJ, Hollopeter G (enero de 2018). "Los NECAP son reguladores negativos del complejo adaptador de clatrina AP2" . eLife . 7 e32242 . doi : 10.7554/eLife.32242 . PMC 5785209. PMID 29345618 .  
  4. 1 2 3 Kirchhausen T, Owen D, Harrison SC (mayo de 2014). "Estructura molecular, función y dinámica del tráfico de membrana mediado por clatrina" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 6 (5) a016725. doi : 10.1101/cshperspect.a016725 . PMC 3996469. PMID 24789820 .  
  5. ↑ Partlow EA, Baker RW, Beacham GM, Chappie JS, Leschziner AE, Hollopeter G (agosto de 2019). "Un mecanismo estructural para la inactivación dependiente de la fosforilación del complejo AP2" . eLife . 8 e50003 . doi : 10.7554/eLife.50003 . PMC 6739873. PMID 31464684 .  
  6. 1 2 Beacham GM, Partlow EA, Hollopeter G (octubre de 2019). "Regulación conformacional de los complejos adaptadores de clatrina AP1 y AP2" . Traffic . 20 (10): 741– 751. doi : 10.1111/tra.12677 . PMC 6774827. PMID 31313456 .  
  7. ↑ Ehrlich M, Boll W, Van Oijen A, Hariharan R, Chandran K, Nibert ML, Kirchhausen T (septiembre de 2004). "Endocitosis por iniciación aleatoria y estabilización de fosas recubiertas de clatrina" . Cell . 118 (5): 591– 605. doi : 10.1016/j.cell.2004.08.017 . hdl : 11370/08ae12f1-d510-4a3a-97b7-110461caf248 . PMID 15339664 . 
  8. ↑ Rapoport I, Miyazaki M, Boll W, Duckworth B, Cantley LC, Shoelson S, Kirchhausen T (mayo de 1997). "Interacciones reguladoras en el reconocimiento de señales de clasificación endocítica por complejos AP-2" . The EMBO Journal . 16 (9): 2240–2250 . doi : 10.1093/ emboj /16.9.2240 . PMC 1169826. PMID 9171339 .  
  9. 1 2 Kadlecova Z, Spielman SJ, Loerke D, Mohanakrishnan A, Reed DK, Schmid SL (enero de 2017). "Regulación de la endocitosis mediada por clatrina mediante la activación alostérica jerárquica de AP2" . The Journal of Cell Biology . 216 (1): 167– 179. doi : 10.1083/jcb.201608071 . PMC 5223608. PMID 28003333 .  
  10. ↑ Reider A, Barker SL, Mishra SK, Im YJ, Maldonado-Báez L, Hurley JH, et al. (octubre de 2009). "Syp1 es un adaptador endocítico conservado que contiene dominios involucrados en la selección de carga y la tubulación de membrana" . The EMBO Journal . 28 (20): 3103– 3116. doi : 10.1038/emboj.2009.248 . PMC 2771086. PMID 19713939 .   
  11. ↑ Henne WM, Boucrot E, Meinecke M, Evergren E, Vallis Y, Mittal R, McMahon HT (junio de 2010). " Las proteínas FCHo son nucleadoras de la endocitosis mediada por clatrina" . Science . 328 (5983): 1281–1284 . doi : 10.1126/science.1188462 . PMC 2883440. PMID 20448150 .  
  12. ↑ Cocucci E, Aguet F, Boulant S, Kirchhausen T (agosto de 2012). "Los primeros cinco segundos en la vida de una fosa recubierta de clatrina" . Cell . 150 ( 3): 495– 507. doi : 10.1016/j.cell.2012.05.047 . PMC 3413093. PMID 22863004 .  
  13. ↑ Ghosh P, Kornfeld S (marzo de 2003). "La unión de AP-1 a las señales de clasificación y su liberación de las vesículas recubiertas de clatrina está regulada por fosforilación" . The Journal of Cell Biology . 160 (5): 699–708 . doi : 10.1083/jcb.200211080 . PMC 2173368. PMID 12604586 .  
  14. ↑ Ricotta D, Conner SD, Schmid SL, von Figura K, Honing S (marzo de 2002). "La fosforilación de la subunidad mu de AP2 por AAK1 media la unión de alta afinidad a las señales de clasificación de proteínas de membrana" . The Journal of Cell Biology . 156 (5): 791–795 . doi : 10.1083/jcb.200111068 . PMC 2173304. PMID 11877457 .  
  15. 1 2 Tian Y, Chang JC, Fan EY, Flajolet M, Greengard P (octubre de 2013). "El complejo adaptador AP2/PICALM, a través de la interacción con LC3, dirige la APP-CTF de Alzheimer para su degradación terminal mediante autofagia" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (42): 17071– 17076. doi : 10.1073/pnas.1315110110 . PMC 3801056. PMID 24067654 .  
  16. ↑ Dhingra A, Alexander D, Reyes-Reveles J, Sharp R, Boesze-Battaglia K (2018). "Isoformas de la proteína 1 de cadena ligera 3 (LC3) asociada a microtúbulos en el epitelio pigmentario de la retina y la retina". Enfermedades degenerativas de la retina . Avances en medicina experimental y biología. Vol. 1074. págs. 609–616 . doi : 10.1007/978-3-319-75402-4_74 . ISBN   978-3-319-75401-7PMID 29721994​​ 
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