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quinasa de serina/treonina ATM

La ATM serina/treonina quinasa o Ataxia-telangiectasia mutada , símbolo ATM , es una proteína quinasa de serina / treonina que se recluta y activa por roturas de doble cadena de...

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La ATM serina/treonina quinasa o Ataxia-telangiectasia mutada , símbolo ATM , es una proteína quinasa de serina / treonina que se recluta y activa por roturas de doble cadena de ADN ( vía canónica ), estrés oxidativo , complejos de escisión de topoisomerasa, intermediarios de empalme, bucles R y, en algunos casos, por roturas de cadena simple de ADN . [ 5 ] Fosforila varias proteínas clave que inician la activación del punto de control del daño del ADN , lo que conduce a la detención del ciclo celular , la reparación del ADN o la apoptosis . Varios de estos objetivos, incluidos p53 , CHK2 , BRCA1 , NBS1 y H2AX , son supresores tumorales . [ 6 ]

En 1995, el gen fue descubierto por Yosef Shiloh [ 7 ] , quien denominó a su producto ATM, ya que descubrió que sus mutaciones son responsables del trastorno ataxia-telangiectasia . [ 8 ] En 1998, los laboratorios de Shiloh y Kastan demostraron independientemente que ATM es una proteína quinasa cuya actividad se ve potenciada por el daño al ADN. [ 9 ] [ 10 ]

A lo largo del ciclo celular, el ADN es monitoreado para detectar daños. Los daños resultan de errores durante la replicación , subproductos del metabolismo, fármacos tóxicos generales o radiación ionizante . El ciclo celular tiene diferentes puntos de control de daño del ADN , que inhiben el siguiente paso del ciclo celular o mantienen el actual . Hay dos puntos de control principales, G1/S y G2/M, durante el ciclo celular, que preservan la progresión correcta. ATM juega un papel en el retraso del ciclo celular después del daño del ADN, especialmente después de roturas de doble cadena (DSB). [ 11 ] ATM es reclutado a los sitios de roturas de doble cadena por proteínas sensoras de DSB, como el complejo MRN. Después de ser reclutado, fosforila NBS1 , junto con otras proteínas de reparación de DSB. Estas proteínas mediadoras modificadas luego amplifican la señal de daño del ADN y transducen las señales a efectores posteriores como CHK2 y p53 .

Estructura

El gen ATM codifica una proteína de 350 kDa que consta de 3056 aminoácidos. [ 12 ] ATM pertenece a la superfamilia de quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa (PIKK). La superfamilia PIKK comprende seis serina/treonina quinasas que muestran una similitud de secuencia con las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K). Esta familia de quinasas de proteínas incluye ATR (relacionada con ATM y RAD3), DNA-PKcs (subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN) y mTOR (diana de rapamicina en mamíferos). ATM se caracteriza por cinco dominios. Estos son, de N-terminal a C-terminal, el dominio de repetición HEAT , el dominio FRAP-ATM -TRRAP (FAT), el dominio quinasa (KD), el dominio regulador PIKK (PRD) y el dominio FAT-C-terminal (FATC). Las repeticiones HEAT se unen directamente al extremo C de NBS1 . El dominio FAT interactúa con el dominio quinasa de ATM para estabilizar la región del extremo C de ATM. El dominio KD reanuda la actividad quinasa, mientras que el dominio PRD y el dominio FATC la regulan. La estructura de ATM se ha resuelto en varias publicaciones usando crio-EM . En la forma inactiva, la proteína forma un homodímero . En la vía canónica, ATM se activa por el complejo MRN y la autofosforilación , formando monómeros activos capaces de fosforilar varios cientos de dianas posteriores. En la vía no canónica, por ejemplo, a través de la simulación por estrés oxidativo, el dímero puede activarse por la formación de enlaces disulfuro . [ 13 ] Todo el dominio N-terminal junto con el dominio FAT adoptan una estructura α-helicoidal, que fue predicha inicialmente por análisis de secuencia. Esta estructura α-helicoidal forma una estructura terciaria , que tiene una forma tubular curvada presente, por ejemplo, en la proteína huntingtina , que también contiene repeticiones HEAT. FATC es el dominio C-terminal con una longitud de aproximadamente 30 aminoácidos. Está altamente conservado y consta de una α-hélice . [ 14 ] . Véase la descripción detallada del gen ATM y los dominios proteicos relacionados .

Ilustración esquemática de los cuatro dominios conservados conocidos en cuatro miembros de la familia PIKK [ 14 ]

Función

Un complejo de las tres proteínas MRE11 , RAD50 y NBS1 ( XRS2 en levaduras), llamado complejo MRN en humanos, recluta ATM a las roturas de doble cadena (DSB) y mantiene unidos los dos extremos. ATM interactúa directamente con la subunidad NBS1 y fosforila la variante de histona H2AX en Ser139. [ 15 ] Esta fosforilación genera sitios de unión para proteínas adaptadoras con un dominio BRCT . Estas proteínas adaptadoras reclutan diferentes factores, incluyendo la proteína quinasa efectora CHK2 y el supresor tumoral p53 . La respuesta al daño del ADN mediada por ATM consiste en una respuesta rápida y una respuesta retardada. La quinasa efectora CHK2 es fosforilada y, por lo tanto, activada por ATM. La CHK2 activada fosforila la fosfatasa CDC25A , que se degrada y ya no puede desfosforilar CDK1 - ciclina B , lo que resulta en la detención del ciclo celular. Si la rotura de doble cadena no se puede reparar durante esta respuesta rápida, ATM fosforila adicionalmente MDM2 y p53 en Ser15. [ 10 ] p53 también es fosforilada por la quinasa efectora CHK2. Estos eventos de fosforilación conducen a la estabilización y activación de p53 y la posterior transcripción de numerosos genes diana de p53, incluido el inhibidor de CDK p21, lo que conduce a una detención prolongada del ciclo celular o incluso a la apoptosis. [ 16 ]

Respuesta en dos etapas mediada por ATM a las roturas de doble cadena del ADN. En la respuesta rápida, ATM activada fosforila la quinasa efectora CHK2, que a su vez fosforila CDC25A, dirigiéndola hacia la ubiquitinación y degradación. Por lo tanto, se acumula CDK2-ciclina fosforilada y se bloquea la progresión a través del ciclo celular. En la respuesta retardada, ATM fosforila el inhibidor de p53, MDM2, y p53, que también es fosforilada por Chk2. La activación y estabilización resultante de p53 conduce a una mayor expresión del inhibidor de Cdk p21, lo que contribuye a mantener baja la actividad de Cdk y a mantener la detención del ciclo celular a largo plazo. [ 16 ]

La proteína quinasa ATM también puede estar implicada en la homeostasis mitocondrial, como reguladora de la autofagia mitocondrial (mitofagia), mediante la cual se eliminan las mitocondrias viejas y disfuncionales. [ 17 ] El aumento de la actividad de ATM también se produce en infecciones virales, donde ATM se activa precozmente durante la infección por el virus del dengue como parte de la inducción de la autofagia y la respuesta al estrés del RE. [ 18 ]

Regulación

Un complejo MRN funcional es necesario para la activación de ATM después de DSB. El complejo actúa río arriba de ATM en células de mamíferos e induce cambios conformacionales que facilitan un aumento en la afinidad de ATM hacia sus sustratos, como CHK2 y p53. [ 11 ] ATM inactivo está presente en las células sin DSB como dímeros o multímeros. Tras el daño del ADN, ATM se autofosforila en el residuo Ser1981. Esta fosforilación provoca la disociación de los dímeros de ATM, que es seguida por la liberación de monómeros de ATM activos. [ 19 ] Se requiere una autofosforilación adicional (de los residuos Ser367 y Ser1893) para la actividad normal de la quinasa ATM. La activación de ATM por el complejo MRN está precedida por al menos dos pasos, es decir, el reclutamiento de ATM a los extremos de DSB por la proteína 1 del punto de control del daño del ADN ( MDC1 ) que se une a MRE11 , y la estimulación posterior de la actividad quinasa con el extremo C-terminal de NBS1 . Los tres dominios FAT, PRD y FATC participan en la regulación de la actividad del dominio quinasa KD. El dominio FAT interactúa con el dominio KD de ATM para estabilizar la región C-terminal de ATM. El dominio FATC es fundamental para la actividad quinasa y altamente sensible a la mutagénesis. Media la interacción proteína-proteína, por ejemplo, con la histona acetiltransferasa TIP60 (proteína de interacción con Tat del VIH-1 de 60 kDa), que acetila ATM en el residuo Lys3016. La acetilación ocurre en la mitad C-terminal del dominio PRD y es necesaria para la activación de la quinasa ATM y para su conversión en monómeros. Si bien la deleción de todo el dominio PRD anula la actividad quinasa de ATM, las deleciones pequeñas específicas no muestran ningún efecto. [ 14 ]

Mutaciones en la línea germinal y riesgo de cáncer

Las personas que portan una mutación heterocigota de ATM tienen un mayor riesgo de cáncer de páncreas , cáncer de próstata , cáncer de estómago y carcinoma ductal invasivo de mama. [ 20 ] La mutación homocigota de ATM confiere la enfermedad ataxia-telangiectasia (AT), una enfermedad humana rara caracterizada por degeneración cerebelosa, sensibilidad celular extrema a la radiación y una predisposición al cáncer. Todos los pacientes con AT contienen mutaciones en el gen ATM. La mayoría de los demás trastornos similares a la AT son defectuosos en genes que codifican el complejo proteico MRN . Una característica de la proteína ATM es su rápido aumento en la actividad quinasa inmediatamente después de la formación de roturas de doble cadena. [ 21 ] [ 9 ] La manifestación fenotípica de la AT se debe a la amplia gama de sustratos para la quinasa ATM, que involucran reparación del ADN, apoptosis , G 1 /S, punto de control intra-S y puntos de control G 2 /M, regulación génica, iniciación de la traducción y mantenimiento de los telómeros . [ 22 ] Por lo tanto, un defecto en ATM tiene graves consecuencias en la reparación de ciertos tipos de daño al ADN, y el cáncer puede resultar de una reparación inadecuada. Los pacientes con AT tienen un mayor riesgo de cáncer de mama que se ha atribuido a la interacción de ATM y la fosforilación de BRCA1 y sus proteínas asociadas después del daño al ADN. [ 23 ]

Mutaciones somáticas en cánceres esporádicos

Las mutaciones en el gen ATM se encuentran con frecuencias relativamente bajas en cánceres esporádicos. Según COSMIC , el Catálogo de Mutaciones Somáticas en Cáncer , las frecuencias con las que se encuentran mutaciones heterocigotas en ATM en cánceres comunes incluyen 0,7 % en 713 cánceres de ovario, 0,9 % en cánceres del sistema nervioso central, 1,9 % en 1120 cánceres de mama, 2,1 % en 847 cánceres de riñón, 4,6 % en cánceres de colon, 7,2 % entre 1040 cánceres de pulmón y 11,1 % en 1790 cánceres de tejido hematopoyético y linfoide. [ 24 ] Ciertos tipos de leucemias y linfomas , incluidos el linfoma de células del manto , la LLA-T , la leucemia linfocítica crónica de células B atípicas y la LLP-T también están asociados con defectos de ATM. [ 25 ] Una búsqueda bibliográfica exhaustiva sobre la deficiencia de ATM en el cáncer de páncreas, que abarcó 5234 pacientes, estimó que la prevalencia total de mutaciones somáticas o germinales de ATM en el cáncer de páncreas era del 6,4 %. [ 26 ] Las mutaciones de ATM pueden servir como biomarcadores predictivos de respuesta a ciertas terapias, ya que estudios preclínicos han encontrado que la deficiencia de ATM puede sensibilizar algunos tipos de cáncer a la inhibición de ATR . [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

Deficiencias epigenéticas frecuentes de ATM en cánceres

ATM es uno de los genes de reparación del ADN que con frecuencia presenta hipermetilación en su región promotora en diversos tipos de cáncer (véase la tabla de dichos genes en Epigenética del cáncer ). La metilación del promotor de ATM provoca una reducción en la expresión de la proteína o el ARNm de ATM.

Se encontró que más del 73% de los tumores cerebrales estaban metilados en el promotor del gen ATM y existía una fuerte correlación inversa entre la metilación del promotor de ATM y su expresión proteica (p < 0,001). [ 31 ]

Se observó que el promotor del gen ATM estaba hipermetilado en el 53% de los cánceres de mama pequeños (impalpables) [ 32 ] y en el 78% de los cánceres de mama en estadio II o superior, con una correlación altamente significativa (P = 0,0006) entre la abundancia reducida de ARNm de ATM y la metilación aberrante del promotor del gen ATM. [ 33 ]

En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), el estado de metilación del promotor ATM de los tumores pareados y del tejido pulmonar circundante histológicamente no afectado fue del 69 % y del 59 %, respectivamente. Sin embargo, en el CPCNP más avanzado, la frecuencia de metilación del promotor ATM fue menor, del 22 %. [ 34 ] El hallazgo de metilación del promotor ATM en el tejido pulmonar circundante histológicamente no afectado sugiere que la deficiencia de ATM puede estar presente en una etapa temprana de un defecto de campo que conduce a la progresión a CPCNP.

En el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el 42% de los tumores mostraron metilación del promotor ATM. [ 35 ]

El daño al ADN parece ser la causa subyacente principal del cáncer, [ 36 ] y las deficiencias en la reparación del ADN probablemente subyacen a muchas formas de cáncer. [ 37 ] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño al ADN tiende a acumularse. Este exceso de daño al ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis translesional propensa a errores . El exceso de daño al ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [ 38 ] [ 39 ] Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer. La frecuente deficiencia epigenética de ATM en varios cánceres probablemente contribuyó a la progresión de esos cánceres.

Mitosis

ATM funciona durante la profase meiótica . [ 40 ] El gen ATM de tipo silvestre se expresa a un nivel cuatro veces mayor en los testículos humanos en comparación con las células somáticas (como los fibroblastos de la piel). [ 41 ] Tanto en ratones como en humanos, la deficiencia de ATM produce infertilidad femenina y masculina . La expresión deficiente de ATM causa una grave alteración meiótica durante la profase I. [ 42 ] Además, se ha identificado que la reparación deficiente de las roturas de doble cadena del ADN mediada por ATM es una causa probable del envejecimiento de los ovocitos de ratón y humanos. [ 43 ] La expresión del gen ATM, así como de otros genes clave de reparación de roturas de doble cadena, disminuye con la edad en los ovocitos de ratón y humanos y esta disminución es paralela a un aumento de las roturas de doble cadena en los folículos primordiales. [ 43 ] Estos hallazgos indican que la reparación recombinacional homóloga mediada por ATM es una función crucial de la meiosis.

inhibidores

Actualmente se conocen varios inhibidores de la quinasa ATM, algunos de los cuales ya se encuentran en ensayos clínicos. [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] Uno de los primeros inhibidores de ATM descubiertos es la cafeína con una IC 50 de 0,2 mM y solo una baja selectividad dentro de la familia PIKK . [ 47 ] [ 48 ] La wortmannina es un inhibidor irreversible de ATM sin selectividad sobre otras quinasas PIKK y PI3K relacionadas. [ 49 ] El grupo más importante de inhibidores son los compuestos basados ​​en el andamiaje 3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona. El primer representante importante es el inhibidor Dactolisib (NVP-BEZ235), que fue publicado por primera vez por Novartis como un inhibidor selectivo de mTOR/PI3K. [ 50 ] Posteriormente se demostró que también inhibe otras quinasas PIKK como ATM, DNA-PK y ATR. [ 51 ] Diversos esfuerzos de optimización por parte de AstraZeneca (AZD0156, AZD1390 ), Merck (M4076) y Dimitrov et al. han dado lugar a inhibidores de ATM altamente activos con mayor potencia. [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

La cafeína es un inhibidor de ATM con baja actividad.
AZD0156 es un inhibidor de ATM altamente activo de AstraZeneca.

Interacciones

Se ha demostrado que la ataxia telangiectasia mutada interactúa con:

tefú

La proteína Tefu de Drosophila melanogaster es un homólogo estructural y funcional de la proteína ATM humana. [ 79 ] Tefu, al igual que ATM, es necesaria para la reparación del ADN y los niveles normales de recombinación meiótica en los ovocitos .

Véase también

Referencias

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