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CHEK2

CHEK2 ( quinasa de punto de control 2 ) es un gen supresor de tumores que codifica la proteína CHK2 , una serina-treonina quinasa . CHK2 participa en la reparación del ADN , la ...

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CHEK2 ( quinasa de punto de control 2 ) es un gen supresor de tumores que codifica la proteína CHK2 , una serina-treonina quinasa . CHK2 participa en la reparación del ADN , la detención del ciclo celular o la apoptosis en respuesta al daño del ADN. Las mutaciones en el gen CHEK2 se han relacionado con una amplia gama de cánceres . [ 5 ]

Ubicación del gen

El gen CHEK2 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 22 en la posición 12.1. Su ubicación en el cromosoma 22 se extiende desde el par de bases 28.687.742 hasta el par de bases 28.741.904. [ 5 ]

Estructura de las proteínas

La proteína CHEK2, codificada por el gen CHEK2, es una serina/treonina quinasa . Esta proteína consta de 543 aminoácidos y los siguientes dominios :

El dominio SCD contiene múltiples motivos SQ/TQ que sirven como sitios de fosforilación en respuesta al daño del ADN . El sitio más notable y frecuentemente fosforilado es Thr68. [ 6 ]

CHK2 aparece como un monómero en su estado inactivo. Sin embargo, en caso de daño en el ADN, la fosforilación del dominio SCD provoca la dimerización de CHK2 . La treonina 68 fosforilada (ubicada en el dominio SCD) interactúa con el dominio FHA para formar el dímero . Tras la dimerización de la proteína, el dominio quinasa (KD) se activa mediante autofosforilación. Una vez activado el KD, el dímero de CHK2 se disocia. [ 6 ]

Función y mecanismo

El gen CHEK2 codifica la quinasa de punto de control 2 (CHK2), una proteína que actúa como supresor tumoral . CHK2 regula la división celular y tiene la capacidad de evitar que las células se dividan demasiado rápido o de forma descontrolada. [ 5 ]

Cuando el ADN sufre una rotura de doble cadena, se activa CHK2. Específicamente, la proteína ATM, perteneciente a la familia de las fosfatidilinositol quinasas activadas por daño en el ADN ( PIKK ), fosforila el sitio Thr68 y activa CHK2. [ 6 ] Una vez activada, CHK2 fosforila dianas posteriores, incluidas las fosfatasas CDC25 , responsables de la desfosforilación y activación de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK). Por lo tanto, la inhibición de las fosfatasas CDC25 por parte de CHK2 impide la entrada de la célula en mitosis . Además, la proteína CHK2 interactúa con varias otras proteínas, incluida p53 . La estabilización de p53 por CHK2 conduce a la detención del ciclo celular en la fase G1 . Asimismo, se sabe que CHK2 fosforila el factor de transcripción del ciclo celular E2F1 y la proteína de la leucemia promielocítica (PML), implicada en la apoptosis (muerte celular programada). [ 6 ]

Asociación con el cáncer

La proteína CHK2 desempeña un papel fundamental en el punto de control del daño del ADN. Por lo tanto, las mutaciones en el gen CHEK2 se han identificado como causantes de una amplia gama de cánceres.

En 1999, se descubrió que las variaciones genéticas de CHEK2 se correspondían con la susceptibilidad hereditaria al cáncer. [ 7 ]

Bell et al. (1999) descubrieron tres mutaciones germinales de CHEK2 en cuatro familias con síndrome de Li-Fraumeni (LFS) y 18 familias con síndrome similar a Li-Fraumeni (LFL). Desde este descubrimiento, dos de las tres variantes (una deleción en el dominio quinasa del exón 10 y una mutación de cambio de sentido en el dominio FHA del exón 3) se han relacionado con la susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama y otros tipos de cáncer. [ 8 ]

Más allá de las especulaciones iniciales, el análisis de pacientes con LFS y LFL no ha revelado variantes de cambio de sentido individuales en el gen CHEK2, o estas son muy raras. Además, se ha observado que la deleción en el dominio quinasa del exón 10 es poco frecuente entre los pacientes con LFS/LFL. La evidencia de estos estudios sugiere que CHEK2 no es un gen de predisposición al síndrome de Li-Fraumeni. [ 8 ]

Cáncer de mama

Las mutaciones hereditarias en el gen CHEK2 se han relacionado con ciertos casos de cáncer de mama . En particular, la deleción de un solo nucleótido de ADN en la posición 1100 del exón 10 (1100delC) produce una versión no funcional de la proteína CHK2, truncada en el dominio quinasa. La pérdida de la función normal de la proteína CHK2 conduce a una división celular desregulada, daño acumulado al ADN y, en muchos casos, al desarrollo de tumores . [ 5 ] La mutación CHEK2*1100del se observa con mayor frecuencia en individuos de ascendencia del este y norte de Europa. Dentro de estas poblaciones, la mutación CHEK2*1100delC se observa en 1 de cada 100 a 1 de cada 200 individuos. Sin embargo, en América del Norte la frecuencia disminuye a 1 de cada 333 a 1 de cada 500. La mutación es casi inexistente en España e India. [ 9 ] Los estudios muestran que una mutación CHEK2 1100delC corresponde a un riesgo dos veces mayor de cáncer de mama y un riesgo diez veces mayor de cáncer de mama en hombres. [ 10 ]

Una mutación del gen CHEK2, conocida como la variante I157T en el dominio FHA del exón 3, también se ha relacionado con el cáncer de mama, pero con un riesgo menor que la mutación CHEK2*1100delC. Se estima que la fracción de cáncer de mama atribuible a esta variante es de alrededor del 1,2 % en Estados Unidos. [ 8 ]

Se han encontrado dos mutaciones más del gen CHEK2, CHEK2*S428F, una sustitución de aminoácido en el dominio quinasa del exón 11, y CHEK2*P85L, una sustitución de aminoácido en la región N-terminal (exón 1), en la población judía asquenazí . [ 9 ] También se ha descrito la posible existencia de una mutación fundadora hispana. [ 11 ]

Otros tipos de cáncer

Se han encontrado mutaciones en CHEK2 en casos de cáncer hereditarios y no hereditarios. Los estudios vinculan la mutación con casos de cáncer de próstata , pulmón , colon , riñón y tiroides . También se han establecido vínculos con ciertos tumores cerebrales y osteosarcoma . [ 5 ]

A diferencia de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 , las mutaciones CHEK2 no parecen causar un riesgo elevado de cáncer de ovario . [ 10 ] Sin embargo, se ha descrito una asociación de gran efecto a nivel genómico para el cáncer de pulmón de células escamosas para una variante rara en CHEK2 (p.Ile157Thr, rs17879961, OR = 0,38). [ 12 ]

Mitosis

CHEK2 regula la progresión del ciclo celular y el ensamblaje del huso durante la maduración de los ovocitos de ratón y el desarrollo embrionario temprano . [ 13 ] [ 14 ] Aunque CHEK2 es un efector descendente de la quinasa ATM que responde principalmente a roturas de doble cadena, también puede ser activado por la quinasa ATR (ataxia-telangiectasia y relacionada con Rad3) que responde principalmente a roturas de cadena simple. En ratones, CHEK2 es esencial para la vigilancia del daño del ADN en la meiosis femenina . La respuesta de los ovocitos al daño por rotura de doble cadena del ADN implica una jerarquía de vías en la que la quinasa ATR envía señales a CHEK2, que luego activa las proteínas p53 y p63 . [ 15 ]

En la mosca de la fruta Drosophila , la irradiación de las células de la línea germinal genera roturas de doble cadena que provocan la detención del ciclo celular y la apoptosis . El ortólogo de CHEK2 de Drosophila , mnk, y el ortólogo de p53, dp53, son necesarios para gran parte de la muerte celular observada en la ovogénesis temprana , cuando se produce la selección de ovocitos y la recombinación meiótica. [ 16 ]

Interacciones

Se ha demostrado que CHEK2 interactúa con:

Referencias

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Lecturas adicionales

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