ATOX1

ATOX1 es una proteína metalochaperona de cobre codificada por el gen ATOX1 en humanos. ^{[ 5 ] [ 6 ]} En mamíferos , ATOX1 desempeña un papel clave en la homeostasis del cobre , ya que lo transporta desde el citosol a los transportadores ATP7A y ATP7B . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Se encuentran proteínas homólogas en una amplia variedad de eucariotas , incluyendo Saccharomyces cerevisiae como ATX1, y todas contienen un dominio de unión a metales conservado . ^{[ 7 ] [ 10 ]}

ATOX1 es una abreviatura del nombre completo Proteína Antioxidante 1. La nomenclatura proviene de la caracterización inicial que mostró que ATOX1 protegía a las células de las especies reactivas de oxígeno. Desde entonces, se ha establecido el papel principal de ATOX1 como una proteína metalochaperona de cobre que se encuentra en el citoplasma de los eucariotas. ^{[ 7 ]} Una metalochaperona es una proteína importante que tiene funciones de transporte y secuestro de metales. Como proteína de secuestro de metales, ATOX1 es capaz de unirse a metales libres in vivo , para proteger a las células de la generación de especies reactivas de oxígeno y la metalación incorrecta de metaloproteínas . Como proteína de transporte de metales, ATOX1 es responsable de transportar cobre desde el citosol a los transportadores ATPasa ATP7A y ATP7B que mueven el cobre a la red trans-Golgi o vesículas secretoras . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} En Saccharomyces cerevisiae , Atx1 entrega Cu(I) a un transportador homólogo, Ccc2. La entrega de cobre a los transportadores ATPasa es vital para la posterior inserción de cobre en la ceruloplasmina , una ferroxidasa necesaria para el metabolismo del hierro, dentro del aparato de Golgi. ^{[ 7 ]} Además de la función de metalochaperona, informes recientes han caracterizado a ATOX1 como un factor de transcripción de ciclina D1 . ^{[ 8 ]}

ATOX1 tiene un plegamiento βαββαβ similar a la ferredoxina y se coordina con Cu(I) a través de un motivo de unión MXCXXC ubicado entre la primera lámina β y la hélice α. ^{[ 7 ] [ 9 ]} El motivo de unión al metal está en gran parte expuesto al disolvente en Apo -ATOX1 y se induce un cambio conformacional al coordinarse con Cu(I). ^{[ 9 ] [ 10 ]} Cu(I) se coordina en una geometría lineal distorsionada a los azufres de la cistina para formar un ángulo de enlace de 120°. ^{[ 9 ]} La carga total de -1 de la esfera de coordinación primaria se estabiliza a través de la esfera de coordinación secundaria que contiene una lisina cargada positivamente proximal . ^{[ 9 ] [ 10 ]} ATOX1 también se une a Hg(II), Cd(II), Ag(I) y cisplatino a través de este motivo, pero aún se desconoce su función fisiológica, si la hubiera. ^{[ 9 ]}

ATOX1 transfiere Cu(I) a los transportadores ATP7A y ATP7B . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} La transferencia ocurre a través de un mecanismo de intercambio de ligandos , donde el Cu(I) adopta transitoriamente una geometría de 3 coordenadas con ligandos de cisteína de ATOX1 y el transportador asociado. ^{[ 9 ]} El mecanismo de intercambio de ligandos permite un intercambio más rápido que un mecanismo de difusión y confiere especificidad tanto al metal como al transportador. ^{[ 11 ]} Dado que el intercambio de ligandos acelera esa transferencia y la reacción tiene un gradiente termodinámico poco pronunciado, se dice que está bajo control cinético en lugar de control termodinámico . ^{[ 9 ] [ 11 ]}

Aunque actualmente no se conocen enfermedades directamente asociadas con el mal funcionamiento de ATOX1, actualmente se están realizando investigaciones activas en algunas áreas:

• Existe una relación entre los niveles de ATOX1 y la sensibilidad de las células a fármacos basados ​​en Pt como el cisplatino. ^{[ 9 ]}
• El mecanismo del tratamiento de la enfermedad de Wilson con tetratiomolibdato de amonio _[ NH₄ _] ₂MoS₄ _está en revisión. Dado que ATOX1 forma un complejo estable de tetratiomolibdato, se está estudiando como posible diana terapéutica. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

• Localización del genoma humano ATOX1 y página de detalles del gen ATOX1 en el navegador genómico de UCSC .