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proteína de la enfermedad de Wilson

Ruta fisiológica del cobre en el cuerpo humano. Cu = cobre , CP = ceruloplasmina , la proteína ATP7B se encuentra en el hepatocito . Modelo simple de una característica estructu...

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Ruta fisiológica del cobre en el cuerpo humano. Cu = cobre , CP = ceruloplasmina , la proteína ATP7B se encuentra en el hepatocito .
Modelo simple de una característica estructural de la proteína ATP7B. Cu = motivo de unión al cobre.

La proteína de la enfermedad de Wilson ( WND ), también conocida como proteína ATP7B , es una ATPasa de tipo P transportadora de cobre , codificada por el gen ATP7B . La proteína ATP7B se localiza en la red trans-Golgi del hígado y el cerebro, y regula el nivel de cobre en el organismo excretando el exceso de cobre en la bilis y el plasma. Las alteraciones genéticas del gen ATP7B pueden causar la enfermedad de Wilson , una enfermedad en la que el cobre se acumula en los tejidos, lo que puede provocar problemas neurológicos o psiquiátricos y enfermedades hepáticas .

Gene

La proteína de la enfermedad de Wilson está asociada al gen ATP7B , de aproximadamente 80 kb, ubicado en el cromosoma 13 humano y compuesto por 21 exones. El ARNm transcrito por el gen ATP7B tiene un tamaño de 7,5 kb y codifica una proteína de 1465 aminoácidos . [ 5 ]

El gen pertenece a la familia de las ATPasas de transporte de cationes de tipo P y codifica una proteína con varios dominios transmembrana, una secuencia consenso de ATPasa , un dominio bisagra, un sitio de fosforilación y al menos dos sitios putativos de unión al cobre . Esta proteína funciona como monómero, exportando cobre fuera de las células, como el eflujo de cobre hepático hacia la bilis . Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas que codifican diferentes isoformas con distintas localizaciones celulares . [ 6 ] La enfermedad de Wilson es causada por diversas mutaciones . Una de las mutaciones comunes es la mutación de un solo par de bases, H1069Q. [ 5 ]

Estructura

La proteína ATP7B es una ATPasa de tipo P transportadora de cobre , sintetizada como una proteína de membrana de 165 KDa en la línea celular de hepatoma humano, [ 5 ] y que es un 57% homóloga a la proteína ATP7A asociada a la enfermedad de Menkes . [ 7 ]

ATP7B consta de varios dominios :

El motivo CPC (Cys-Pro-Cys) en el segmento transmembrana 6 caracteriza a la proteína como una ATPasa transportadora de metales pesados . [ 8 ]

El motivo de unión al cobre también muestra una alta afinidad por otros iones de metales de transición como el zinc Zn(II), el cadmio Cd(II), el oro Au(III) y el mercurio Hg(II). Sin embargo, el cobre puede disminuir la afinidad de unión al zinc a bajas concentraciones y aumentar drásticamente la afinidad de unión al cobre al aumentar la concentración, lo que garantiza una unión fuerte entre el motivo y el cobre. [ 8 ]

Como ATPasa de tipo P , ATP7B experimenta autofosforilación de un residuo clave de ácido aspártico (D) conservado en el motivo DKTGT. La unión del ATP a la proteína inicia la reacción y el cobre se une a la región transmembrana. Luego, se produce la fosforilación en el residuo de ácido aspártico del motivo DKTGT con liberación de Cu. Posteriormente, la desfosforilación del residuo de ácido aspártico recupera la proteína, dejándola lista para el siguiente transporte. [ 9 ]

Función

La mayor parte de la proteína ATP7B se encuentra en la red trans-Golgi (TGN) de los hepatocitos , lo que la diferencia de su proteína homóloga ATP7A. [ 10 ] Una pequeña cantidad de ATP7B se encuentra en el cerebro . [ 11 ]

Como proteína transportadora de cobre, una de sus funciones principales es suministrar cobre a las enzimas dependientes de cobre en el aparato de Golgi (por ejemplo, ceruloplasmina (CPN)). [ 10 ]

En el cuerpo humano, el hígado desempeña un papel importante en la regulación del cobre, incluyendo la eliminación del exceso de cobre. [ 10 ] El ATP7B participa en la vía fisiológica del proceso de eliminación del cobre de dos maneras: secretando cobre al plasma y excretando cobre a través de la bilis . [ 7 ]

Interacciones

ATOX1

ATP7B recibe cobre de la proteína antioxidante citosólica 1, una chaperona de cobre (ATOX1). [ 5 ] Esta proteína se dirige directamente a ATP7B en el hígado para transportar cobre. ATOX1 transfiere el cobre del citosol al dominio de unión a metales de ATP7B, que controla la actividad catalítica de ATP7B. [ 12 ]

Varias mutaciones en ATOX1 pueden bloquear las vías del cobre y causar la enfermedad de Wilson . [ 12 ]

GLRX

ATP7B interactúa con la glutaredoxina-1 (GLRX). El transporte posterior se promueve mediante la reducción de enlaces disulfuro intramoleculares catalizada por GLRX. [ 13 ]

Asociaciones con la enfermedad de Wilson

La enfermedad de Wilson se produce cuando la acumulación de cobre en el hígado causa daño mitocondrial y destrucción celular, y muestra síntomas de enfermedad hepática . Luego, la pérdida de la excreción de cobre en la bilis conduce a una concentración creciente de cobre en la orina y causa problemas renales. Por lo tanto, los síntomas de la enfermedad de Wilson pueden ser diversos, incluyendo enfermedad renal y enfermedad neurológica . [ 12 ] La causa principal es el mal funcionamiento de ATP7B [ 12 ] por mutaciones de un solo par de bases, deleciones, cambios de marco de lectura y errores de empalme en el gen ATP7B . [ 5 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000123191 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000006567 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Terada K, Schilsky ML, Miura N, Sugiyama T (octubre de 1998). "Proteína ATP7B (WND)". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 30 (10): 1063– 1067. doi : 10.1016/S1357-2725(98)00073-9 . PMID 9785470 . 
  6. ↑ "Gen Entrez: ATPasa ATP7B, transportador de Cu++, polipéptido beta" .
  7. 1 2 Harris ED (2000). "Transporte y metabolismo celular del cobre". Annual Review of Nutrition . 20 : 291–310 . doi : 10.1146/annurev.nutr.20.1.291 . PMID 10940336 . 
  8. 1 2 Bertini I, Gray H, Stiefel E, Valentine J (2006). Química inorgánica biológica: estructura y reactividad . Sausalito, CA: University Science Books. ISBN 978-1-891389-43-6.
  9. ↑ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (agosto de 2010). "Distribución celular del cobre: ​​un enfoque de biología de sistemas mecanicista" . Cellular and Molecular Life Sciences . 67 (15): 2563–2589 . doi : 10.1007/s00018-010-0330- x . PMC 11115773. PMID 20333435. S2CID 41967295 .   
  10. 1 2 3 Lutsenko S, LeShane ES, Shinde U (julio de 2007). "Base bioquímica de la regulación de las ATPasas transportadoras de cobre humanas" . Archives of Biochemistry and Biophysics . 463 (2): 134– 148. doi : 10.1016/j.abb.2007.04.013 . PMC 2025638. PMID 17562324 .  
  11. ↑ Crisponi G, Nurchi VM, Fanni D, Gerosa C, Nemolato S, Faa G (abril de 2010). "Enfermedades relacionadas con el cobre: ​​de la química a la patología molecular". Coordination Chemistry Reviews . 254 ( 7–8 ): 876–889 . doi : 10.1016/j.ccr.2009.12.018 .
  12. 1 2 3 4 Cox DW, Moore SD (octubre de 2002). "ATPasas de tipo P transportadoras de cobre y enfermedades humanas". Journal of Bioenergetics and Biomembranes . 34 (5): 333– 338. doi : 10.1023/A:1021293818125 . PMID 12539960. S2CID 21471699 .  
  13. ↑ Lim CM, Cater MA, Mercer JF, La Fontaine S (septiembre de 2006). "Interacción dependiente del cobre de la glutaredoxina con los extremos N de las ATPasas de cobre (ATP7A y ATP7B) defectuosas en las enfermedades de Menkes y Wilson" (PDF) . Biochemical and Biophysical Research Communications . 348 (2): 428–436 . doi : 10.1016/j.bbrc.2006.07.067 . hdl : 10536/DRO/DU:30003772 . PMID 16884690. Archivado del original (PDF) el 22 de abril de 2021. Recuperado el 31 de octubre de 2018 . 

Lecturas adicionales

  • Harris ED (2000). "Transporte y metabolismo celular del cobre". Annual Review of Nutrition . 20 : 291–310 . doi : 10.1146/annurev.nutr.20.1.291 . PMID 10940336 . 
  • Cox DW, Moore SD (2003). "ATPasas de tipo P transportadoras de cobre y enfermedades humanas". Journal of Bioenergetics and Biomembranes . 34 (5): 333– 338. doi : 10.1023/A:1021293818125 . PMID 12539960. S2CID 21471699 .  
  • Lutsenko S, Efremov RG, Tsivkovskii R, Walker JM (2003). "ATPasa transportadora de cobre humana ATP7B (la proteína de la enfermedad de Wilson): propiedades bioquímicas y regulación". Journal of Bioenergetics and Biomembranes . 34 (5): 351– 362. doi : 10.1023/A:1021297919034 . PMID 12539962. S2CID 11966711 .  
  • Chappuis P, Bost M, Misrahi M, Duclos-Vallée JC, Woimant F (2006). "[Enfermedad de Wilson: aspectos clínicos y biológicos]". Annales de Biologie Clinique . 63 (5): 457– 466. PMID 16230279 . 
  • La Fontaine S, Mercer JF (2007). "Tráfico de las ATPasas de cobre, ATP7A y ATP7B: papel en la homeostasis del cobre". Archives of Biochemistry and Biophysics . 463 (2): 149– 167. doi : 10.1016/j.abb.2007.04.021 . PMID 17531189 . 
  • Lutsenko S, LeShane ES, Shinde U (2007). "Bases bioquímicas de la regulación de las ATPasas transportadoras de cobre humanas" . Archives of Biochemistry and Biophysics . 463 (2): 134– 148. doi : 10.1016/j.abb.2007.04.013 . PMC 2025638. PMID 17562324 .  
  • Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (agosto de 2010). "Distribución celular del cobre: ​​un enfoque de biología de sistemas mecanicista" . Cellular and Molecular Life Sciences . 67 (15): 2563– 2589. doi : 10.1007/s00018-010-0330- x . PMC 11115773. PMID 20333435. S2CID 41967295 .   
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre la enfermedad de Wilson o degeneración hepatolenticular.
  • Proteína de la enfermedad de Wilson en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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