ATP7A

La ATP7A , también conocida como proteína de Menkes ( MNK ), es una ATPasa de tipo P transportadora de cobre que utiliza la energía derivada de la hidrólisis del ATP para transportar Cu(I) a través de las membranas celulares. La proteína ATP7A es una proteína transmembrana y se expresa en el intestino y en todos los tejidos excepto el hígado. En el intestino, la ATP7A regula la absorción de Cu(I) en el cuerpo humano transportando Cu(I) desde el intestino delgado a la sangre. En otros tejidos, la ATP7A se desplaza entre el aparato de Golgi y la membrana celular para mantener concentraciones adecuadas de Cu(I) (ya que no hay Cu(I) libre en la célula, los iones Cu(I) están fuertemente unidos) y proporciona Cu(I) a ciertas enzimas (por ejemplo, peptidil-α-monooxigenasa , tirosinasa y lisil oxidasa ). El trastorno genético letal, hereditario y ligado al cromosoma X del gen ATP7A causa la enfermedad de Menkes , una deficiencia de cobre que provoca la muerte en la primera infancia. ^{[ 5 ]}

El gen ATP7A se localiza en el brazo largo (q) del cromosoma X , en la banda Xq21.1. La proteína ATP7A codificada tiene 1500 aminoácidos. ^{[ 6 ]} Se han descubierto al menos 12 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. ^{[ 7 ]} Las mutaciones, adiciones o deleciones de este gen suelen causar deficiencia de cobre, lo que conduce a neurodegeneración progresiva y muerte en niños. ^{[ 8 ]}

ATP7A es una proteína transmembrana con los extremos N y C orientados hacia el citosol (ver imagen). Es altamente homóloga a la proteína ATP7B . ATP7A contiene tres dominios funcionales principales: ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]}

1. Ocho segmentos transmembrana que forman un canal y permiten que el Cu(I) pase a través de la membrana;
2. Un dominio de unión a ATP;
3. Un gran dominio citosólico N-terminal que contiene seis sitios de unión a Cu(I) repetidos, cada uno de los cuales contiene un motivo GMTCXXC.

Muchos motivos en la estructura de ATP7A se conservan: ^{[ 11 ]}

• El motivo TGEA se encuentra en el bucle del lado citosólico entre los segmentos transmembrana 4 y 5 y está implicado en la transferencia de energía.
• El motivo CPC, ubicado en el segmento transmembrana 6, es común a todas las ATPasas transportadoras de metales pesados.

Entre los segmentos transmembrana 6 y 7 hay un gran bucle citoplasmático, donde se localizan tres motivos: DKTG, SEHPL y GDGXND.

• El motivo DKTG es esencial para el correcto funcionamiento de la ATPasa. El residuo de ácido aspártico (D) se fosforila durante los ciclos de transporte.
• El motivo SEHPL solo existe en las ATPasas de tipo P transportadoras de metales pesados. Sin el residuo de histidina (H), la ATP7A podría no funcionar correctamente.
• Se cree que el motivo GDGXND cercano al segmento transmembrana 7 contiene principalmente hélices α y sirve como soporte estructural.

Los seis sitios de unión de Cu(I) en el extremo N-terminal se unen a un Cu(I) cada uno. Este sitio de unión no es específico para Cu(I) y puede unirse a varios iones de metales de transición. Cd(II), Au(III) y Hg(II) se unen al sitio de unión con mayor afinidad que Zn(II), mientras que Mn(II) y Ni(II) tienen afinidades menores en relación con Zn(II). En el caso de Cu(I), se observa un posible mecanismo de unión cooperativa . Cuando la concentración de Cu(I) es baja, Cu(I) tiene una menor afinidad por ATP7A en comparación con Zn(II); a medida que aumenta la concentración de Cu(I), se observa un aumento drástico en la afinidad de Cu(I) por la proteína. ^{[ 11 ]}

Los dos residuos de cisteína (C) en cada sitio de unión de Cu(I) están coordinados con Cu(I) con un ángulo S-Cu(I)-S entre 120 y 180° y una distancia Cu-S de 2,16 Å. Los resultados experimentales de una proteína homóloga, ATP7B, sugieren que intervienen agentes reductores y que, tras la unión de Cu(I), se rompe el enlace disulfuro entre los residuos de cisteína a medida que la cisteína comienza a unirse a Cu(I), lo que da lugar a una serie de cambios conformacionales en el extremo N-terminal de la proteína y, posiblemente, activa la actividad de transporte de Cu(I) de otros bucles citosólicos. ^{[ 11 ]}

De los seis sitios de unión de cobre(I), se considera que dos son suficientes para la función de transporte de Cu(I). La razón por la que existen seis sitios de unión aún no se comprende completamente. Sin embargo, algunos científicos han propuesto que los otros cuatro sitios podrían funcionar como un detector de concentración de Cu(I). ^{[ 9 ]}

ATP7A pertenece a una familia de transportadores denominada ATPasas de tipo P , que catalizan la autofosforilación de un residuo clave de ácido aspártico (D) conservado dentro de la enzima. El primer paso es la unión de ATP al dominio de unión de ATP y la unión de Cu(I) a la región transmembrana. A continuación, ATP7A se fosforila en el residuo clave de ácido aspártico (D) en el motivo DKTG altamente conservado, con la consiguiente liberación de Cu(I). Una posterior desfosforilación del intermediario finaliza el ciclo catalítico. Dentro de cada ciclo, ATP7A se interconvierte entre al menos dos conformaciones diferentes, E1 y E2. En el estado E1, el Cu(I) se une firmemente a los sitios de unión en el lado citoplasmático; en el estado E2, la afinidad de ATP7A por el Cu(I) disminuye y el Cu(I) se libera en el lado extracelular. ^{[ 13 ]}

ATP7A es importante para la regulación del cobre Cu(I) en mamíferos. ^{[ 10 ]} Esta proteína se encuentra en la mayoría de los tejidos, pero no se expresa en el hígado. ^{[ 11 ]} En el intestino delgado, la proteína ATP7A ayuda a controlar la absorción de Cu(I) de los alimentos. Después de que los iones Cu(I) se absorben en los enterocitos , se requiere ATP7A para transferirlos a través de la membrana basolateral hacia la circulación. ^{[ 9 ]}

En otros órganos y tejidos, la proteína ATP7A tiene una doble función y se desplaza entre dos ubicaciones dentro de la célula. Normalmente, la proteína reside en una estructura celular llamada aparato de Golgi , que modifica y transporta enzimas y otras proteínas recién producidas. Allí, la ATP7A suministra Cu(I) a ciertas enzimas (por ejemplo, peptidil-α-monooxigenasa , tirosinasa y lisil oxidasa ^{[ 9 ]} ) que son cruciales para las estructuras y funciones del cerebro, los huesos, la piel, el cabello, el tejido conectivo y el sistema nervioso. Sin embargo, si los niveles de Cu(I) en el entorno celular son elevados, la ATP7A se mueve a la membrana celular y elimina el exceso de Cu(I) de la célula. ^{[ 8 ] [ 10 ]}

Las funciones de ATP7A en algunos tejidos del cuerpo humano son las siguientes: ^{[ 10 ]}

Se ha demostrado que ATP7A interactúa con ATOX1 y GLRX . La chaperona de cobre antioxidante 1 (ATOX1) es necesaria para mantener la homeostasis del cobre Cu(I) en la célula. Puede unirse y transportar Cu(I) citosólico a ATP7A en la red trans-Golgi. La glutaredoxina-1 (GRX1) también es esencial para la función de ATP7A. Promueve la unión de Cu(I) para su posterior transporte catalizando la reducción de los puentes disulfuro. También puede catalizar la reacción de desglutatiónilación de los residuos C (cisteína) dentro de los seis motivos de unión a Cu(I) GMTCXXC. ^{[ 10 ]}

La enfermedad de Menkes es causada por mutaciones en el gen ATP7A. ^{[ 14 ]} Los investigadores han identificado diferentes mutaciones de ATP7A que causan la enfermedad de Menkes y el síndrome del cuerno occipital (SHO), la forma más leve de la enfermedad de Menkes. Muchas de estas mutaciones eliminan parte del gen y se prevé que produzcan una proteína ATP7A acortada que no puede transportar Cu(I). Otras mutaciones insertan pares de bases de ADN adicionales o utilizan pares de bases incorrectos, lo que da lugar a proteínas ATP7A que no funcionan correctamente. ^{[ 6 ]}

Las proteínas alteradas que resultan de las mutaciones de ATP7A dificultan la absorción de cobre de los alimentos, no suministran cobre a ciertas enzimas o se atascan en la membrana celular, sin poder transportarse desde y hacia el aparato de Golgi. Como resultado de la actividad alterada de la proteína ATP7A, el cobre se distribuye mal a las células del cuerpo. El cobre se acumula en algunos tejidos, como el intestino delgado y los riñones, mientras que el cerebro y otros tejidos tienen niveles inusualmente bajos. ^{[ 8 ] [ 9 ]} El suministro reducido de cobre puede disminuir la actividad de numerosas enzimas que contienen cobre y que son necesarias para la estructura y función de los huesos, la piel, el cabello, los vasos sanguíneos y el sistema nervioso. ^{[ 8 ] [ 10 ]} El cobre también es fundamental para la propagación de las proteínas priónicas , y los ratones con mutaciones en Atp7a tienen un inicio tardío de la enfermedad priónica. ^{[ 15 ]} Se ha puesto a disposición un recurso integral de variantes genéticas clínicamente anotadas en el gen ATP7A ^{[ 16 ]} que cumple con las directrices del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica para la interpretación de variantes de secuencia.

Se ha demostrado que el omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, bloquea el ATP7A, además de su función más conocida de bloquear el ATP4A.

• ATP7B y la enfermedad de Wilson
• ATOX1

• ATP7A+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre trastornos del transporte de cobre relacionados con ATP7A: enfermedad de Menkes, síndrome del cuerno occipital, neuropatía motora distal relacionada con ATP7A.
• Entradas de OMIM sobre trastornos del transporte de cobre relacionados con ATP7A
• Tarjeta genética
• Localización del genoma humano ATP7A y página con detalles del gen ATP7A en el navegador genómico de UCSC .