Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Adenilil ciclasa

\n[[Epinephrine]] binds its receptor, that associates with a [[heterotrimeric]] G protein. The [[G protein]] associates with adenylyl cyclase, which converts [[Adenosine triphos...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La adenilato ciclasa (EC 4.6.1.1, también conocida comúnmente como adenil ciclasa y adenilil ciclasa , abreviada AC ) es una enzima con el nombre sistemático ATP difosfato-liasa (ciclizante; formadora de AMP cíclico 3′,5′) . Cataliza la siguiente reacción:

ATP⟶{\displaystyle \longrightarrow }AMP cíclico 3′,5′ + difosfato

Tiene funciones reguladoras clave en prácticamente todas las células . [ 2 ] Es la enzima conocida más polifilética : se han descrito seis clases distintas, todas catalizando la misma reacción pero representando familias de genes no relacionadas sin homología estructural o de secuencia conocida . [ 3 ] La clase más conocida de adenilil ciclasas es la clase III o AC-III (se utilizan números romanos para las clases). La AC-III se encuentra ampliamente en eucariotas y tiene funciones importantes en muchos tejidos humanos . [ 4 ]

Todas las clases de adenilil ciclasa catalizan la conversión de adenosín trifosfato (ATP) a AMP cíclico 3',5' (AMPc) y pirofosfato . [ 4 ] Generalmente se requieren iones de magnesio , los cuales parecen estar estrechamente involucrados en el mecanismo enzimático. El AMPc producido por la AC actúa como una señal reguladora a través de proteínas específicas de unión al AMPc , ya sean factores de transcripción , enzimas (p. ej., quinasas dependientes de AMPc ) o transportadores de iones .

La adenilil ciclasa cataliza la conversión de ATP en AMP cíclico 3',5' .

Clases

Clase I

La primera clase de adenilil ciclasas se encuentra en muchas bacterias, incluyendo E. coli (como CyaA P00936 [sin relación con la enzima de Clase II]). [ 4 ] Esta fue la primera clase de AC que se caracterizó. Se observó que E. coli privada de glucosa produce AMPc que sirve como señal interna para activar la expresión de genes para importar y metabolizar otros azúcares. El AMPc ejerce este efecto al unirse al factor de transcripción CRP , también conocido como CAP. Las AC de Clase I son enzimas citosólicas grandes (~100  kDa) con un gran dominio regulador (~50  kDa) que detecta indirectamente los niveles de glucosa. A partir de 2012No se dispone de estructura cristalina para la clase I AC.

Se dispone de cierta información estructural indirecta para esta clase. Se sabe que la mitad N-terminal es la porción catalítica y que requiere dos iones Mg²⁺ . S103, S113, D114, D116 y W118 son los cinco residuos absolutamente esenciales. El dominio catalítico de clase I ( Pfam PF12633 ) pertenece a la misma superfamilia ( Pfam CL0260 ) que el dominio palm de la ADN polimerasa beta ( Pfam PF18765 ). La alineación de su secuencia con la estructura de una nucleotidiltransferasa de ARNt CCA arqueal relacionada ( PDB : 1R89 ) permite asignar los residuos a funciones específicas: unión al fosfato γ , estabilización estructural, motivo DxD para la unión de iones metálicos y, finalmente, unión a la ribosa. [ 5 ]

Clase II

Estas adenilil ciclasas son toxinas secretadas por bacterias patógenas como Bacillus anthracis , Bordetella pertussis , Pseudomonas aeruginosa y Vibrio vulnificus durante las infecciones. [ 6 ] Estas bacterias también secretan proteínas que permiten que la AC-II entre en las células huésped, donde la actividad exógena de la AC altera los procesos celulares normales. Los genes para las AC de clase II se conocen como cyaA , uno de los cuales es la toxina del ántrax . Se conocen varias estructuras cristalinas para las enzimas AC-II. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Clase III

Estas adenilil ciclasas son las más conocidas debido a un extenso estudio y a sus importantes funciones en la salud humana. También se encuentran en algunas bacterias, especialmente en Mycobacterium tuberculosis, donde parecen tener un papel clave en la patogénesis. La mayoría de las AC-III son proteínas de membrana integrales involucradas en la transducción de señales extracelulares en respuestas intracelulares. Earl Sutherland recibió el Premio Nobel en 1971 por descubrir el papel clave de la AC-III en el hígado humano, donde la adrenalina estimula indirectamente la AC para movilizar la energía almacenada en la respuesta de "lucha o huida". El efecto de la adrenalina se produce a través de una cascada de señalización de proteína G , que transmite señales químicas desde fuera de la célula a través de la membrana hacia el interior de la célula (citoplasma ) . La señal externa (en este caso, la adrenalina) se une a un receptor, que transmite una señal a la proteína G, que transmite una señal a la adenilil ciclasa, que transmite una señal al convertir el trifosfato de adenosina en monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). El AMPc se conoce como segundo mensajero . [ 10 ]

El AMP cíclico es una molécula importante en la transducción de señales eucariotas , un llamado segundo mensajero . Las adenilil ciclasas suelen ser activadas o inhibidas por proteínas G , que están acopladas a receptores de membrana y, por lo tanto, pueden responder a estímulos hormonales u otros. [ 11 ] Tras la activación de la adenilil ciclasa, el AMPc resultante actúa como segundo mensajero al interactuar con otras proteínas y regularlas, como la proteína quinasa A y los canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos . [ 11 ]

La adenilil ciclasa fotoactivada (PAC) fue descubierta en Euglena gracilis y puede expresarse en otros organismos mediante manipulación genética. Al iluminar con luz azul una célula que contiene PAC, esta se activa y aumenta abruptamente la tasa de conversión de ATP a cAMP. Esta es una técnica útil para los investigadores en neurociencia porque les permite aumentar rápidamente los niveles intracelulares de cAMP en neuronas específicas y estudiar el efecto de ese aumento en la actividad neuronal sobre el comportamiento del organismo. [ 12 ] Recientemente se ha diseñado una adenilil ciclasa de rodopsina activada por luz verde (CaRhAC) modificando el bolsillo de unión de nucleótidos de la guanilil ciclasa de rodopsina .

Estructura

Estructura de la adenilil ciclasa

La mayoría de las adenilil ciclasas de clase III son proteínas transmembrana con 12 segmentos transmembrana. La proteína se organiza con 6 segmentos transmembrana, luego el dominio citoplasmático C1, luego otros 6 segmentos de membrana y luego un segundo dominio citoplasmático llamado C2. Las partes importantes para la función son el extremo N-terminal y las regiones C1 y C2. Los subdominios C1a y C2a son homólogos y forman un dímero intramolecular que constituye el sitio activo. En Mycobacterium tuberculosis y muchos otros casos bacterianos, el polipéptido AC-III es solo la mitad de largo, compuesto por un dominio de 6 segmentos transmembrana seguido de un dominio citoplasmático, pero dos de estos forman un homodímero funcional que se asemeja a la arquitectura de los mamíferos con dos sitios activos. En las AC de clase III no animales, el dominio citoplasmático catalítico se observa asociado con otros dominios (no necesariamente transmembrana). [ 13 ]

Los dominios de adenilil ciclasa de clase III se pueden subdividir en cuatro subfamilias, denominadas clase IIIa a IIId. Las AC unidas a la membrana animal pertenecen a la clase IIIa. [ 13 ] : 1087

Mecanismo

La reacción se produce con dos cofactores metálicos (Mg o Mn) coordinados a los dos residuos de aspartato en C1. Estos realizan un ataque nucleofílico del grupo 3'-OH de la ribosa sobre el grupo α-fosforilo del ATP. Los dos residuos de lisina y aspartato en C2 seleccionan el ATP sobre el GTP como sustrato, por lo que la enzima no es una guanilil ciclasa. Un par de residuos de arginina y asparagina en C2 estabilizan el estado de transición. En muchas proteínas, estos residuos se mutan, pero conservan la actividad de adenilil ciclasa. [ 13 ]

Tipos

En los mamíferos se conocen diez isoformas de adenilil ciclasas :

También se las denomina a veces simplemente AC1, AC2, etc., y, de forma algo confusa, en ocasiones se utilizan números romanos para estas isoformas que pertenecen a la clase III de AC. Se diferencian principalmente en su regulación y se expresan de forma diferencial en diversos tejidos a lo largo del desarrollo de los mamíferos.

Regulación

La adenilil ciclasa está regulada por proteínas G, que pueden encontrarse en forma monomérica o heterotrimérica, compuesta por tres subunidades. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] La actividad de la adenilil ciclasa está controlada por proteínas G heterotriméricas. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] La forma inactiva o inhibidora existe cuando el complejo consta de subunidades alfa, beta y gamma, con GDP unido a la subunidad alfa. [ 2 ] [ 4 ] Para que se active, un ligando debe unirse al receptor y provocar un cambio conformacional. [ 2 ] Este cambio conformacional hace que la subunidad alfa se disocie del complejo y se una al GTP. [ 2 ] Este complejo G-alfa-GTP se une entonces a la adenilil ciclasa y provoca su activación y la liberación de AMPc. [ 2 ] Dado que una buena señal requiere la ayuda de enzimas que activan y desactivan señales rápidamente, también debe existir un mecanismo mediante el cual la adenilil ciclasa desactive e inhiba el AMPc. [ 2 ] La desactivación del complejo G-alfa-GTP activo se logra rápidamente mediante la hidrólisis de GTP debido a que la reacción es catalizada por la actividad enzimática intrínseca de la GTPasa ubicada en la subunidad alfa. [ 2 ] También está regulada por la forskolina , [ 11 ] así como por otros efectores específicos de isoformas:

  • Las isoformas I, III y VIII también son estimuladas por Ca 2+ / calmodulina . [ 11 ]
  • Las isoformas V y VI son inhibidas por Ca 2+ de manera independiente de la calmodulina. [ 11 ]
  • Las isoformas II, IV y IX son estimuladas por la subunidad alfa de la proteína G. [ 11 ]
  • Las isoformas I, V y VI son las más claramente inhibidas por Gi, mientras que otras isoformas muestran una regulación dual menos marcada por la proteína G inhibitoria. [ 11 ]
  • La AC soluble (sAC) no es una forma transmembrana y no está regulada por proteínas G ni por forskolina; en cambio, actúa como un sensor de bicarbonato/pH. Se ancla en diversas ubicaciones dentro de la célula y, junto con las fosfodiesterasas , forma dominios de señalización de cAMP locales. [ 14 ]

En las neuronas , las adenilil ciclasas sensibles al calcio se localizan junto a los canales de iones de calcio para una reacción más rápida a la entrada de Ca²⁺ ; se sospecha que desempeñan un papel importante en los procesos de aprendizaje. Esto se apoya en el hecho de que las adenilil ciclasas son detectores de coincidencia , lo que significa que se activan solo por varias señales diferentes que ocurren simultáneamente. [ 15 ] En las células y tejidos periféricos, las adenilil ciclasas parecen formar complejos moleculares con receptores específicos y otras proteínas de señalización de manera específica para cada isoforma.

Función

Las isoformas individuales de la adenilil ciclasa transmembrana se han relacionado con numerosas funciones fisiológicas. [ 16 ] La adenilil ciclasa soluble (sAC, AC10) tiene un papel fundamental en la motilidad de los espermatozoides. [ 17 ] La adenilil ciclasa se ha relacionado con la formación de la memoria, funcionando como un detector de coincidencias . [ 11 ] [ 15 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Clase IV

La AC-IV se describió por primera vez en la bacteria Aeromonas hydrophila , y se ha publicado la estructura de la AC-IV de Yersinia pestis . Estas son las más pequeñas de las clases de enzimas AC; la AC-IV (CyaB) de Yersinia es un dímero de subunidades de 19 kDa sin componentes reguladores conocidos ( PDB : 2FJT ) . [ 21 ] La AC-IV forma una superfamilia con la tiamina-trifosfatasa de mamíferos llamada CYTH (CyaB, tiamina trifosfatasa). [ 22 ]

Clases V y VI

Estas formas de AC se han descrito en bacterias específicas ( Prevotella ruminicola O68902 y Rhizobium etli Q8KY20 , respectivamente) y no se han caracterizado exhaustivamente. [ 23 ] Existen algunos miembros adicionales (~400 en Pfam) que se sabe que pertenecen a la clase VI. Las enzimas de clase VI poseen un núcleo catalítico similar al de la clase III. [ 24 ]

Imágenes adicionales

Referencias

  1. ↑ "PDB101: Molécula del mes: Proteínas G" . RCSB: PDB-101 . Consultado el 24 de agosto de 2020 .
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Hancock, John (2010). Señalización celular . págs. 189–195 . 
  3. 1 2 3 Sadana R, Dessauer CW (febrero de 2009). "Funciones fisiológicas de las isoformas de la adenilil ciclasa reguladas por la proteína G: perspectivas a partir de estudios de eliminación y sobreexpresión" . Neuro -Signals . 17 (1): 5– 22. doi : 10.1159/000166277 . PMC 2790773. PMID 18948702 .  
  4. 1 2 3 4 5 6 Zhang G, Liu Y, Ruoho AE, Hurley JH (marzo de 1997). "Estructura del núcleo catalítico de la adenilil ciclasa". Nature . 386 ( 6622): 247– 253. Bibcode : 1997Natur.386..247Z . doi : 10.1038/386247a0 . PMID 9069282. S2CID 4329051 .  
  5. ↑ Linder JU (noviembre de 2008). "Relaciones estructura-función en la adenilato ciclasa de Escherichia coli". The Biochemical Journal . 415 (3): 449– 454. doi : 10.1042/BJ20080350 . PMID 18620542 . ( alineación )
  6. ↑ Ahuja N , Kumar P, Bhatnagar R (2004). "Las toxinas de la adenilato ciclasa". Critical Reviews in Microbiology . 30 (3): 187– 196. doi : 10.1080/10408410490468795 . PMID 15490970. S2CID 23893594 .  
  7. ↑ Khanppnavar B, Datta S (septiembre de 2018). "Estructura cristalina y especificidad de sustrato de ExoY, una toxina nucleotidil ciclasa secretada única mediada por T3SS de Pseudomonas aeruginosa". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects . 1862 (9): 2090– 2103. doi : 10.1016/j.bbagen.2018.05.021 . PMID 29859257 . S2CID 44151852 .  
  8. ↑ Guo Q, Shen Y, Lee YS, Gibbs CS, Mrksich M, Tang WJ (septiembre de 2005). "Base estructural para la interacción de la toxina adenilil ciclasa de Bordetella pertussis con la calmodulina" . The EMBO Journal . 24 (18): 3190–3201 . doi : 10.1038/sj.emboj.7600800 . PMC 1224690. PMID 16138079 .  
  9. ↑ Drum CL, Yan SZ, Bard J, Shen YQ, Lu D, Soelaiman S, et al. (enero de 2002). "Base estructural para la activación de la exotoxina adenilil ciclasa del ántrax por la calmodulina". Nature . 415 ( 6870): 396– 402. Bibcode : 2002Natur.415..396D . doi : 10.1038/415396a . PMID 11807546. S2CID 773562 .   
  10. ↑ Reece J, Campbell N (2002). Biología . San Francisco: Benjamin Cummings. pp . 207. ISBN  978-0-8053-6624-2.
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 Hanoune J, Defer N (abril de 2001). "Regulación y función de las isoformas de la adenilil ciclasa". Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 41 (1): 145– 174. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.145 . PMID 11264454 . 
  12. ↑ Schröder-Lang S, Schwärzel M, Seifert R, Strünker T, Kateriya S, Looser J, et al. (enero de 2007). "Manipulación rápida del nivel de cAMP celular mediante luz in vivo" . Nature Methods . 4 (1): 39– 42. doi : 10.1038/nmeth975 . PMID 17128267. S2CID 10616442 .   
  13. 1 2 3 Linder JU, Schultz JE (diciembre de 2003). "Las adenilil ciclasas de clase III: módulos de señalización multipropósito". Señalización celular . 15 (12): 1081– 1089. doi : 10.1016/s0898-6568(03)00130-x . PMID 14575863 . 
  14. ↑ Rahman N, Buck J, Levin LR (noviembre de 2013). "Detección de pH mediante adenilil ciclasa soluble (sAC) regulada por bicarbonato" . Frontiers in Physiology . 4 : 343. doi : 10.3389/fphys.2013.00343 . PMC 3838963. PMID 24324443 .  
  15. 1 2 Hogan DA, Muhlschlegel FA (diciembre de 2011). "Regulación del desarrollo de Candida albicans: la adenilil ciclasa como detector de coincidencias de señales paralelas". Current Opinion in Microbiology . 14 (6): 682– 686. doi : 10.1016/j.mib.2011.09.014 . PMID 22014725 . 
  16. ↑ Ostrom KF, LaVigne JE, Brust TF, Seifert R, Dessauer CW, Watts VJ, Ostrom RS (abril de 2022). " Funciones fisiológicas de las isoformas de la adenilil ciclasa transmembrana de mamíferos" . Physiological Reviews . 102 (2): 815– 857. doi : 10.1152/physrev.00013.2021 . PMC 8759965. PMID 34698552 .  
  17. ↑ Esposito G, Jaiswal BS, Xie F, Krajnc-Franken MA, Robben TJ, Strik AM, et al. (marzo de 2004). "Los ratones deficientes en adenilil ciclasa soluble son infértiles debido a un grave defecto en la motilidad de los espermatozoides" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (9): 2993– 2998. Bibcode : 2004PNAS..101.2993E . doi : 10.1073/pnas.0400050101 . PMC 365733. PMID 14976244 .   
  18. ↑ Willoughby D, Cooper DM (julio de 2007). "Organización y regulación de Ca2+ de las adenilil ciclasas en microdominios de cAMP". Physiological Reviews . 87 (3): 965–1010 . CiteSeerX 10.1.1.336.3746 . doi : 10.1152/physrev.00049.2006 . PMID 17615394 .  
  19. ↑ Mons N, Guillou JL, Jaffard R (abril de 1999). "El papel de las adenilil ciclasas estimulables por Ca2+/calmodulina como detectores de coincidencia molecular en la formación de la memoria" . Cellular and Molecular Life Sciences . 55 (4): 525– 533. doi : 10.1007/s000180050311 . PMC 11147090. PMID 10357223. S2CID 10849274 .   
  20. ↑ Neve KA, Seamans JK, Trantham-Davidson H (agosto de 2004). "Señalización del receptor de dopamina". Journal of Receptor and Signal Transduction Research . 24 (3): 165– 205. CiteSeerX 10.1.1.465.5011 . doi : 10.1081 / RRS-200029981 . PMID 15521361. S2CID 12407397 .   
  21. ↑ Gallagher DT, Smith NN, Kim SK, Heroux A, Robinson H, Reddy PT (septiembre de 2006). "La estructura de la adenilil ciclasa de clase IV revela un nuevo plegamiento". Journal of Molecular Biology . 362 (1): 114– 122. doi : 10.1016/j.jmb.2006.07.008 . PMID 16905149 . 
  22. ↑ Kohn G, Delvaux D, Lakaye B, Servais AC, Scholer G, Fillet M, et al. (2012). " Altas actividades de trifosfatasa inorgánica en bacterias y células de mamíferos: identificación de las enzimas implicadas" . PLOS ONE . 7 (9) e43879. Bibcode : 2012PLoSO...743879K . doi : 10.1371/journal.pone.0043879 . PMC 3440374. PMID 22984449 .   
  23. ↑ Cotta MA, Whitehead TR, Wheeler MB (julio de 1998). "Identificación de una nueva adenilato ciclasa en el anaerobio ruminal Prevotella ruminicola D31d" . FEMS Microbiology Letters . 164 (2): 257–260 . doi : 10.1111/j.1574-6968.1998.tb13095.x . PMID 9682474 . GenBank AF056932 .
  24. ↑ Téllez-Sosa J, Soberón N, Vega-Segura A, Torres-Márquez ME, Cevallos MA (julio de 2002). "El producto Rhizobium etli cyaC: caracterización de una nueva clase de adenilato ciclasa" . Revista de Bacteriología . 184 (13): 3560– 3568. doi : 10.1128/jb.184.13.3560-3568.2002 . PMC 135151 . PMID 12057950 .  GenBank AF299113 .

Lecturas adicionales

  • Sodeman W, Sodeman T (2005). «Receptores beta-adrenérgicos acoplados a la ciclasa fisiológica y a la adenilato ciclasa». Fisiología patológica de Sodeman: Mecanismos de la enfermedad . WB Saunders Co. pp. 143–145 . ISBN  978-0-7216-1010-8.