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ADCY5

La adenilil ciclasa tipo 5 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ADCY5 . [ 5 ] [ 6 ] El gen humano ADCY5 se localiza en el brazo largo del cromosoma 3 y co...

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La adenilil ciclasa tipo 5 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ADCY5 . [ 5 ] [ 6 ]

El gen humano ADCY5 se localiza en el brazo largo del cromosoma 3 y codifica la enzima adenilil ciclasa 5 (AC5). Esta proteína de membrana tiene actividad catalítica para convertir el adenosín trifosfato (ATP) en adenosín monofosfato cíclico (AMPc). En el cerebro, esta enzima se expresa abundantemente en las neuronas espinosas medianas (MSN) del cuerpo estriado . También se encuentra en células no neuronales, como los cardiomiocitos y los islotes pancreáticos. La AC5 participa en diversos procesos fisiológicos, incluida la modulación de la actividad neuronal, especialmente en el cuerpo estriado; por lo tanto, las variantes del gen ADCY5 suelen provocar trastornos del movimiento .

Estructura

AC5 es una proteína transmembrana con un dominio catalítico citoplasmático separado de la membrana por un tallo en espiral que forma parte de su dominio regulador.

AC5 está codificada por el gen ADCY5 , ubicado en el brazo largo del cromosoma 3. La proteína AC5 está compuesta por un dominio N-terminal intracitoplasmático, un primer subdominio de membrana de 6 segmentos transmembrana, un primer subdominio catalítico (C1a), un dominio regulador (C1b), un segundo subdominio de membrana de 6 segmentos transmembrana y un segundo subdominio catalítico (C2a). A diferencia de otras AC , AC5 no tiene un dominio regulador C-terminal completo (C2b). En el citoplasma, los 2 subdominios catalíticos se asocian para formar el dominio catalítico, que se une al ATP y lo convierte en AMPc . Los 2 subdominios de membrana se asocian para formar un único haz en la membrana plasmática. [ 7 ] El dominio transmembrana se prolonga mediante 2 hélices citoplasmáticas (H1 y H2) que forman un dominio de hélice enrollada que separa el dominio catalítico central de la membrana. La conformación de los dominios reguladores y de hélice enrollada C1b, así como su asociación con las diversas subunidades de las proteínas G, modifican la conformación dinámica de los dos subdominios catalíticos e influyen en la actividad catalítica de AC5. El dominio N-terminal puede participar en la regulación por proteínas G; [ 8 ] [ 9 ] sin embargo, su organización estructural solo se conoce parcialmente.

Función

La familia de adenilil ciclasas de mamíferos comprende nueve adenilil ciclasas de membrana (mAC, AC1-9) y una adenilil ciclasa soluble (sAC, AC10). Como adenilil ciclasa, AC5 cataliza la producción del segundo mensajero cAMP a partir de ATP , bajo la regulación de proteínas G. [ 10 ] [ 11 ] El nivel de cAMP celular controla la actividad de la proteína quinasa A (PKA), que fosforila proteínas diana. Tras la fosforilación, estos efectores permiten la respuesta celular a la estimulación de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Sin embargo, AC5 difiere de otras mAC por su secuencia y longitud, su patrón de expresión y su regulación. AC5 ha sido identificada como la isoforma de AC primaria expresada en MSN . [ 12 ] El estriado controla el movimiento a través de un delicado equilibrio entre la actividad de dos tipos de MSN: las MSN estriato-nigrales de la vía directa que facilitan la ejecución del movimiento y las MSN estriato-pálidas de la vía indirecta que inhiben la ejecución del movimiento. La síntesis de cAMP por AC5 en las MSN está finamente regulada por receptores acoplados a proteínas G. AC5 es activada por la proteína Gαolf (codificada por el gen GNAL ) aguas abajo del receptor de dopamina D1 (D1R) en la vía directa y del receptor de adenosina A2A ( A2A R ) en la vía indirecta, mientras que es inhibida por Gαi/o aguas abajo de los receptores de dopamina D2 (D2R) en la vía indirecta y del receptor de adenosina A1 ( A1 R ) en la vía directa. Los niveles de cAMP en las MSN directas/indirectas son críticos para la activación de sus neuronas diana y, por lo tanto, para la facilitación o inhibición del movimiento.

La AC5 es la enzima clave en la vía de señalización del AMPc que responde a la dopamina y la adenosina en las MSN.

Interacciones

En las MSN, AC5 se asocia con la proteína heterotrimérica G que contiene Gαolf , Gβ2 y Gγ7 . [ 13 ] In vitro, AC5 también puede interactuar con Gβ1 y Gγ2 a través de su dominio N-terminal. Se ha demostrado que AC5 interactúa con RGS2 . [ 14 ]

Importancia clínica

Trastornos del movimiento mixtos

El trastorno mixto del movimiento vinculado al gen ADCY5 (MxMD- ADCY5 ) es una enfermedad hipercinética rara que se manifiesta en la infancia y se debe a variantes patogénicas en el gen ADCY5 .

Síntomas y diagnóstico

El trastorno del movimiento relacionado con ADCY5 recibe su nombre del gen causante ADCY5 , descubierto en 2012 mediante secuenciación del exoma completo . [ 15 ] Sin embargo, la primera descripción de un paciente se realizó en 1967 como “coreoatetosis paroxística”. [ 16 ] Este caso y sus antecedentes familiares fueron reevaluados cuando su hija comenzó a presentar manifestaciones similares, descritas entonces como “discinesia familiar con miocimia facial”. [ 17 ] Actualmente, esta enfermedad se conoce como MxMD- ADCY5, dado que el espectro fenotípico ha sido estudiado con mayor profundidad. [ 18 ] De hecho, el espectro clínico es muy amplio y se caracteriza típicamente por una combinación variable de movimientos hipercinéticos permanentes y paroxísticos, como mioclonías , corea , temblor y/o distonía . [ 19 ] Estos síntomas pueden ser más o menos graves, pero, en la mayoría de los casos, dificultan la calidad de vida de los pacientes. La aparición de discinesias paroxísticas nocturnas y la presencia de espasmos periorales son particularmente sugestivas del diagnóstico. Estas discinesias a veces se asocian con otros síntomas como hipotonía axial , trastornos del habla, signos oculomotores, síndrome piramidal , retraso del desarrollo, trastornos psiquiátricos o discapacidad intelectual . [ 20 ] Asimismo, se han reportado algunos pacientes con insuficiencia cardíaca , lo que plantea la posibilidad de afectación cardíaca. [ 21 ]

Variantes de cambio de sentido y pequeñas inserciones/deleciones asociadas con la variante dominante/ recesiva de MxMD-ADCY5

Genética

MxMD- ADCY5 se transmite con mayor frecuencia de forma autosómica dominante y, más raramente, de forma autosómica recesiva. [ 22 ] La aparición de mosaicismo somático [ 18 ] es inesperadamente frecuente en MxMD- ADCY5 , con un fenotipo menos grave. [ 19 ] La variante causal más descrita es la mutación dominante R418W situada en el dominio de hélice enrollada de AC5. La mayoría de las variantes conocidas se concentran en los dominios de hélice enrollada, catalítico (C1a y C2a) y regulador (C1b) de AC5, lo que sugiere una desregulación de su actividad enzimática en los pacientes.

Fisiopatología

La fisiopatología de esta enfermedad se basa en una desregulación de la vía del AMPc en el estriado vinculada a mutaciones en ADCY5 , que interrumpe el equilibrio entre las vías directa e indirecta del control del movimiento. Estudios funcionales in vitro han demostrado una ganancia de función para varias mutaciones dominantes no truncantes que alteran la producción de AMPc después de la estimulación de receptores acoplados a proteínas G en comparación con AC5 de tipo silvestre. [ 23 ] [ 24 ] La fisiopatología de las variantes truncantes y/o recesivas es poco conocida.

Tratamiento

Los mecanismos fisiopatológicos y la evidencia preliminar designan a los antagonistas de los receptores de adenosina A2A, a saber, la cafeína , [ 25 ] la istradefilina y la teofilina , como posibles tratamientos de primera línea. El tratamiento sintomático con benzodiazepinas también podría ser útil para algunos pacientes, especialmente para tratar la discinesia nocturna . [ 19 ] En formas graves, se podría considerar la estimulación cerebral profunda bilateral del globo pálido interno (GPi-DBS), con resultados variables. [ 26 ] [ 27 ]

Otras implicaciones clínicas

Los polimorfismos de ADCY5 también están asociados con trastornos neuropsiquiátricos y del sistema nervioso central , en particular alcoholismo , [ 28 ] depresión [ 29 ] o autismo . [ 30 ]

ADCY5 parece desempeñar un papel en la función cardíaca y podría estar implicado tanto en la longevidad como en la resistencia al estrés . De hecho, los ratones con una depleción completa de  ADCY5 viven significativamente más que sus hermanos de camada de control y son resistentes al estrés cardíaco. [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

Referencias

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