Alfred L. Goldberg

Alfred Lewis Goldberg (3 de septiembre de 1942 - 18 de abril de 2023) fue un biólogo celular y bioquímico estadounidense , profesor de la Universidad de Harvard . ^{[ 1 ]} Sus principales descubrimientos se han centrado en los mecanismos y la importancia fisiológica de la degradación de proteínas en las células. ^{[ 2 ]}

Goldberg nació en Providence, Rhode Island, el 3 de septiembre de 1942, en el seno de una familia judía, hijo del Sr. y la Sra. Philip Goldberg. Se graduó con honores (magna cum laude) en Ciencias Bioquímicas en el Harvard College en 1963 (donde realizó su investigación de fin de carrera en el laboratorio de James Watson ). Posteriormente, pasó un año como becario Churchill en la Universidad de Cambridge , donde estudió fisiología , antes de ingresar en la facultad de medicina de Harvard . Tras dos años, se trasladó a la Escuela de Posgrado de Harvard y en 1968 obtuvo su doctorado en Fisiología por sus estudios en el laboratorio de H. M. Goodman. Luego se unió al profesorado de la Facultad de Medicina de Harvard , donde llegó a ser catedrático de Fisiología en 1977 y, desde 1993, catedrático de Biología Celular. También fue profesor visitante en la Universidad de California (Berkeley) (1976), el Instituto Pasteur (París) (1995) y el St John's College de Cambridge (2012).

En la década de 1960, cuando Goldberg comenzó su carrera de investigación, había poco interés en la degradación de proteínas. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Sin embargo, como estudiante de posgrado, Goldberg demostró que la pérdida de masa muscular tras la denervación o el ayuno se producía principalmente por la aceleración de la degradación de proteínas. ^{[ 5 ]} Como profesor asistente, decidió centrarse en esta área descuidada, ^{[ 3 ]} y sus primeros estudios en E. coli y reticulocitos demostraron por primera vez que las células degradan rápidamente las proteínas mal plegadas que surgen por mutaciones y errores en la síntesis de proteínas . ^{[ 6 ] [ 7 ]} Estos estudios definieron por primera vez muchas de las características clave de la degradación intracelular de proteínas, ^{[ 4 ] [ 8 ]} especialmente su papel en el control de calidad de las proteínas al eliminar las proteínas propensas a la agregación y su requerimiento de energía metabólica (ATP). ^{[ 9 ]}

En aquel entonces, se creía que el lisosoma era el único sitio de degradación de proteínas en las células. Sin embargo, en 1977, su laboratorio demostró que la rápida degradación de proteínas mal plegadas en reticulocitos es catalizada por un sistema no lisosomal, dependiente de ATP, ^{[ 10 ]} ahora llamado Sistema Ubiquitina-Proteasoma. Los estudios seminales de Hershko , Ciechanover e Irwin Rose sobre estas preparaciones revelaron el papel de la ubiquitinación en la marcación de dichas proteínas para su degradación. ^{[ 11 ]} Simultáneamente, Goldberg y colaboradores descubrieron que la degradación de proteínas en bacterias , que carecen de ubiquitina , y mitocondrias involucra un nuevo tipo de enzima , complejos de proteasas hidrolizadoras de ATP ( proteasa Lon/La, ClpAP, HslUV). ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Posteriormente describieron sus novedosos mecanismos ^{[ 15 ]} y su inducción en estados de estrés. ^{[ 16 ]}

En 1987, su laboratorio ^{[ 17 ]} y el de Rechsteiner ^{[ 18 ]} describieron el complejo proteolítico dependiente de ATP , mucho más grande ^, que degrada las proteínas ubiquitinadas en los reticulocitos . Lo denominó proteasoma 26S para distinguirlo de la partícula más pequeña, a la que llamó proteasoma 20S [ ^{19 ]} , y que posteriormente demostraron que comprende la actividad proteolítica del complejo 26S ^{[ 20 ]} . Sus estudios posteriores definieron muchas de las características bioquímicas novedosas del proteasoma, especialmente su mecanismo dependiente de ATP, sus productos peptídicos y sus funciones celulares ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} . Su investigación reciente ha demostrado que las tasas celulares de degradación están controladas en parte por la regulación de la actividad del proteasoma 26S , incluyendo las quinasas de proteínas ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} .

De gran impacto científico y médico fue el desarrollo por parte de su laboratorio de inhibidores del proteasoma que bloquean la degradación en las células. ^{[ 27 ] [ 28 ]} En colaboración con una pequeña empresa de biotecnología (Myogenics/Proscript), que él fundó, introdujeron en 1994 el inhibidor MG132 , que se ha utilizado en miles de publicaciones y ha permitido importantes avances en el conocimiento sobre la importancia de la degradación de proteínas. ^{[ 28 ] [ 29 ]} Al introducir estos inhibidores , ^{[ 27 ]} demostraron que el proteasoma es el principal sitio de degradación de proteínas en las células normales , es fundamental en la activación de las respuestas inflamatorias, ^{[ 30 ]} y es la fuente de la mayoría de los péptidos antigénicos presentados en las moléculas de MHC Clase 1 de superficie, lo cual es fundamental en la defensa inmunitaria contra virus y cáncer . Su larga colaboración con Ken Rock dilucidó aún más este proceso, ^{[ 31 ]} identificó las propiedades únicas de los proteasomas en los tejidos inmunitarios, ^{[ 32 ]} y definió las funciones de las peptidasas celulares (especialmente ERAP1 ) en el procesamiento posterior de los productos del proteasoma para que encajen en las moléculas MHC Clase 1. ^{[ 33 ] [ 34 ]} Lo más importante es que los esfuerzos de Goldberg iniciaron el desarrollo por parte de la compañía del inhibidor del proteasoma Bortezomib / Velcade , que se utiliza en todo el mundo para tratar el cáncer hematológico común , el mieloma múltiple . ^{[ 28 ]} Más de 600.000 pacientes han sido tratados con inhibidores del proteasoma, lo que ha prolongado sus esperanzas de vida y mejorado su calidad de vida.

Otra área en la que el laboratorio de Goldberg ha realizado importantes contribuciones se refiere a los mecanismos celulares de la atrofia muscular . ^{[ 5 ]} Su laboratorio identificó por primera vez factores que suprimen la degradación de proteínas musculares (p. ej., insulina ) ^{[ 35 ]} o la potencian (p. ej., desuso, caquexia cancerosa ), ^{[ 36 ]} y posteriormente demostró que varios tipos de desgaste muscular ocurren a través de la transcripción de un conjunto común de genes relacionados con la atrofia (atrogenes). ^{[ 37 ]} También identificaron el factor de transcripción crítico que desencadena este programa de atrofia (FoxO3) ^{[ 38 ]} y dilucidaron los mecanismos que desmantelan el aparato contráctil de los músculos durante la atrofia. ^{[ 39 ]}

En 1970, Goldberg se casó con Joan Marilyn Helpern, una médica (hematóloga). ^{[ 40 ]} Tuvieron dos hijos: Aaron Goldberg , un conocido pianista de jazz, y Julie B. Goldberg, una ingeniera de software.

Alfred L. Goldberg murió el 18 de abril de 2023, a la edad de 80 años. ^{[ 41 ]}

• Miembro de la Academia Estadounidense de Artes y Ciencias (2005) ^{[ 42 ]}
• Miembro de la Academia Nacional de Medicina (2009) ^{[ 43 ]}
• Miembro de la Academia Nacional de Ciencias (2015) ^{[ 43 ]}
• Miembro de la Sociedad Americana de Fisiología (2015) ^{[ 44 ]}
• Doctorado Honoris Causa en Ciencias, Escuela de Biología Watson ( Laboratorio Cold Spring Harbor ) (2009) ^{[ 45 ]}
• Doctorado Honoris Causa en Ciencias por la Universidad de Maastricht (Países Bajos) (2011)
• Doctorado Honoris Causa en Ciencias por la Universidad de Barcelona (España) (2014) ^{[ 46 ]}
• Premio Novartis-Drew University en Ciencias Bioquímicas (junto con T. Maniatis y A. Varshavsky) (1998)
• Premio Knobil a la Investigación Médica (Facultad de Medicina de la Universidad de Texas, 2007)
• Premio Gabbay de Biotecnología y Medicina ( Universidad de Brandeis , 2008) ^{[ 47 ]}
• Premio de la Fundación Warren Alpert , Facultad de Medicina de Harvard (con J. Adams, K. Anderson, P. Richardson) (2012) ^{[ 48 ]}
• Premio Ernest Beutler de Ciencias Básicas, Sociedad Americana de Hematología (2015) ^{[ 49 ]}
• Premio Passano de Investigación Médica ( Universidad Johns Hopkins , 2021) ^{[ 50 ]}
• Simposio en homenaje a las "Contribuciones pioneras al metabolismo muscular" del Dr. Goldberg, Sociedad de Caquexia (Chicago, 2004).
• Simposio sobre "Modificación y degradación de proteínas" en honor al 65.º cumpleaños del Dr. Goldberg, Academia China de Ciencias Médicas (Pekín, 2007).

• Conferencia Francis McNaughton, Universidad McGill - Montreal - Instituto Neurológico (1997)
• Conferencia en memoria de Bathsheva Rothchild, Academia de Ciencias de Israel (1998)
• Conferencia Leonardo da Vinci, Escuela de Medicina San Raffaelle, Milán, Italia (2002)
• Conferencia en memoria de Fred Fay, Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts (2003)
• Conferencia del Premio Severo Ochoa, Universidad de Nueva York (2004)
• Conferencia del Foro Nobel, Instituto Karolinska (Suecia) (2005)
• Conferencia del Centenario, Sociedad Bioquímica , Inglaterra (2006)
• Conferencia del Premio Cristofalo, Instituto del Envejecimiento ( Universidad de Pensilvania ) (2015)
• Conferencia del Premio Benevuto, Centro Oncológico MD Anderson , Centro Médico de la Universidad de Texas (Houston) (2019)

• Goldberg, AL (1972). "Degradación de proteínas anormales en Escherichia coli (descomposición de proteínas, estructura de proteínas, traducción errónea, análogos de aminoácidos, puromicina)" . Proc Natl Acad Sci USA . 69 (2): 422–6 . doi : 10.1073/pnas.69.2.422 . PMC 426471. PMID 4551144 .  
• Prouty, WF; Goldberg, AL (1972). "Destino de las proteínas anormales en la acumulación de E. coli en gránulos intracelulares antes del catabolismo". Nat New Biol . 240 (100): 147– 50. doi : 10.1038/newbio240147a0 . PMID 4565695 . 
• Goldberg, AL; St (1976). "Parte 2". Annu Rev Biochem . 45 : 747–803 . doi : 10.1146/annurev.bi.45.070176.003531 . PMID 786161 . 
• Goldberg, AL; Dice, JF (1974). "Degradación intracelular de proteínas en células de mamíferos y bacterias". Annu Rev Biochem . 43 : 835–69 . doi : 10.1146/annurev.bi.43.070174.004155 . PMID 4604628 . 
• Goldberg, AL (2003). "Degradación de proteínas y protección contra proteínas mal plegadas o dañadas". Nature . 426 (6968): 895– 9. Bibcode : 2003Natur.426..895G . doi : 10.1038/nature02263 . PMID 14685250 . 
• Etlinger, JD; Goldberg, AL (enero de 1977). "Un sistema proteolítico soluble dependiente de ATP responsable de la degradación de proteínas anormales en reticulocitos" . Proc Natl Acad Sci USA . 74 (1): 54– 8. Bibcode : 1977PNAS...74...54E . doi : 10.1073/pnas.74.1.54 . PMC 393195. PMID 264694 .  
• Chung, CH; Goldberg, AL (agosto de 1981). "El producto del gen lon (capR) en Escherichia coli es la proteasa dependiente de ATP, proteasa La" . Proc Natl Acad Sci USA . 78 (8): 4931–5 . Bibcode : 1981PNAS...78.4931C . doi : 10.1073/pnas.78.8.4931 . PMC 320299. PMID 6458037 .  
• Tanaka, K; Waxman, L; Goldberg, AL (1983). "El ATP cumple dos funciones distintas en la degradación de proteínas en reticulocitos, una que requiere y otra independiente de la ubiquitina" . J Cell Biol . 96 (6): 1580– 1585. doi : 10.1083/jcb.96.6.1580 . PMC 2112434. PMID 6304111 .  
• Goff, SA; Goldberg, AL (1985). "La producción de proteínas anormales en E. coli estimula la transcripción de lon y otros genes de choque térmico". Cell . 41 (2): 587– 95. doi : 10.1016/s0092-8674(85)80031-3 . PMID 3886165 . 
• Waxman, L; Fagan, JM; Goldberg, AL (1987). "Demostración de dos proteasas distintas de alto peso molecular en reticulocitos de conejo, una de las cuales degrada conjugados de ubiquitina" . J Biol Chem . 262 (6): 2451–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)61525-X . PMID 3029081 . 
• Hwang, BJ; Park, WJ; Chung, CH; Goldberg, AL (agosto de 1987). "Escherichia coli contiene una proteasa soluble dependiente de ATP (Ti) distinta de la proteasa La" . Proc Natl Acad Sci USA . 84 (16 ) : 5550–4 . Bibcode : 1987PNAS...84.5550H . doi : 10.1073/pnas.84.16.5550 . PMC 298900. PMID 3303028 .  
• Gaczynska, M; Rock, KL; Goldberg, AL (1993). "El interferón gamma y la expresión de los genes MHC regulan la hidrólisis de péptidos por los proteasomas". Nature . 365 (6443): 264– 7. Bibcode : 1993Natur.365..264G . doi : 10.1038/365264a0 . PMID 8396732 . 
• Rock, KL; Gramm, C; Rothstein, L; Clark, K; Stein, R; Dick, L; Hwang, D; Goldberg, AL (1994). "Los inhibidores del proteasoma bloquean la degradación de la mayoría de las proteínas celulares y la generación de péptidos presentados en moléculas MHC de clase I". Cell . 78 (5): 761–71 . doi : 10.1016/s0092-8674(94)90462-6 . PMID 8087844 . 
• Palombella, VJ; Rando, OJ; Goldberg, AL; Maniatis, T (1994). "La vía ubiquitina-proteasoma es necesaria para el procesamiento de la proteína precursora NFkB1 y la activación de NF-kB". Cell . 78 : 773–785 . doi : 10.1016/S0092-8674(94)90482-0 . PMID 8087845 . 
• Goldberg, AL; Gaczynska, M; Grant, E; Michalek, M; Rock, KL (1995). "Funciones del proteasoma en la presentación de antígenos". Cold Spring Harb Symp Quant Biol . 60 : 479–90 . doi : 10.1101/sqb.1995.060.01.052 . PMID 8824421 . 
• Rock, KL; Goldberg, AL (1999). "Degradación de proteínas celulares y generación de péptidos presentados por MHC de clase I". Annu Rev Immunol . 17 : 739–79 . doi : 10.1146/annurev.immunol.17.1.739 . PMID 10358773 . 
• Goldberg, AL (2012). " Desarrollo de inhibidores del proteasoma como herramientas de investigación y fármacos contra el cáncer" . J Cell Biol . 199 (4): 583–8 . doi : 10.1083/jcb.201210077 . PMC 3494858. PMID 23148232 .  
• Coux, O; Tanaka, K; Goldberg, AL (1996). "Estructura y funciones de los proteasomas 20S y 26S". Annu Rev Biochem . 65 : 801–47 . doi : 10.1146/annurev.bi.65.070196.004101 . PMID 8811196 . 
• Smith, DM; Chang, SC; Park, S; Finley, D; Cheng, Y; Goldberg, AL (septiembre de 2007). "El acoplamiento de los extremos carboxilo de las ATPasas del proteasoma en el anillo alfa del proteasoma 20S abre la puerta para la entrada del sustrato" . Mol . Cell . 27 (5): 731–44 . doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.033 . PMC 2083707. PMID 17803938 .  
• Smith, DM; Fraga, H; Reis, C; Kafri, G; Goldberg, AL (2011). "El ATP se une a las ATPasas del proteasoma en pares con efectos funcionales distintos, lo que implica un ciclo de reacción ordenado" . Cell . 144 ( 4): 526–38 . doi : 10.1016/j.cell.2011.02.005 . PMC 3063399. PMID 21335235 .  
• Mitch, WE; Goldberg, AL (1996). "Mecanismos de atrofia muscular. El papel de la vía ubiquitina-proteasoma". N Engl J Med . 335 (25): 1897– 905. doi : 10.1056/NEJM199612193352507 . PMID 8948566 . 
• Lecker, SH; Jagoe, RT; Gilbert, A; Gomes, M; Baracos, V; et  al. (enero de 2004). "Múltiples tipos de atrofia del músculo esquelético implican un programa común de cambios en la expresión génica" . FASEB J. 18 ( 1): 39– 51. doi : 10.1096/fj.03-0610com . PMID 14718385 . 
• Sandri, M; Sandri, C; Gilbert, A; Skurk, C; Calabria, E; Picard, A; Walsh, K; Schiaffino, S; Lecker, SH; Goldberg, AL (2004). "Los factores de transcripción Foxo inducen la ubiquitina ligasa atrogin-1 relacionada con la atrofia y causan atrofia del músculo esquelético" . Cell . 117 (3): 399– 412. doi : 10.1016/ s0092-8674 (04)00400-3 . PMC 3619734. PMID 15109499 .  
• Cohen, S; Nathan, JA; Goldberg, AL (enero de 2015). "Atrofia muscular en la enfermedad: mecanismos moleculares y terapias prometedoras". Nat Rev Drug Discov . 14 (1): 58–74 . doi : 10.1038/nrd4467 . PMID 25549588 . 
• Lokireddy, S; Kukushkin, NV; Goldberg, AL (2015). "La fosforilación inducida por cAMP de los proteasomas 26S en Rpn6/PSMD11 aumenta su actividad y la degradación de proteínas mal plegadas" . Proc Natl Acad Sci USA . 112 (52 ) : E7176-85. Bibcode : 2015PNAS..112E7176L . doi : 10.1073/pnas.1522332112 . PMC 4702992. PMID 26669444 .  
• VerPlank, JJS; Lokireddy, S; Zhao, J; Goldberg, AL (2019). "Los proteasomas 26S se activan rápidamente por diversas hormonas y estados fisiológicos que elevan el AMPc y provocan la fosforilación de Rpn6" . Proc Natl Acad Sci USA . 116 (10 ) : 4228– 4237. Bibcode : 2019PNAS..116.4228V . doi : 10.1073/pnas.1809254116 . PMC 6410790. PMID 30782827 .  
• VerPlank, JJS; Tyrkalska, SD; Fleming, A; Rubinsztein, DC; Goldberg, AL (2020). "cGMP vía PKG activa los proteasomas 26S y mejora la degradación de proteínas, incluidas las que causan enfermedades neurodegenerativas" . Proc Natl Acad Sci USA . 117 (25): 14220– 14230. Bibcode : 2020PNAS..11714220V . doi : 10.1073/pnas.2003277117 . PMC 7321992. PMID 32513741 .