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Bortezomib

Bortezomib , vendido bajo la marca Velcade, entre otras, es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para tratar el mieloma múltiple y el linfoma de células del manto . [ ...

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Bortezomib , vendido bajo la marca Velcade, entre otras, es un medicamento contra el cáncer que se utiliza para tratar el mieloma múltiple y el linfoma de células del manto . [ 4 ] Esto incluye el mieloma múltiple en quienes han recibido tratamiento previamente y en quienes no. [ 3 ] Generalmente se usa junto con otros medicamentos. [ 3 ] Se administra mediante inyección. [ 4 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, cansancio, plaquetas bajas , fiebre, entumecimiento, glóbulos blancos bajos , dificultad para respirar, erupción cutánea y dolor abdominal. [ 4 ] Otros efectos secundarios graves incluyen presión arterial baja , síndrome de lisis tumoral , insuficiencia cardíaca y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible . [ 4 ] [ 3 ] Pertenece a la clase de medicamentos conocidos como inhibidores del proteasoma . [ 4 ] Actúa inhibiendo los proteasomas , complejos celulares que descomponen las proteínas. [ 3 ]

Bortezomib fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en 2003 y en la Unión Europea en 2004. [ 4 ] [ 3 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 5 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 6 ]

Uso médico

Dos ensayos abiertos establecieron la eficacia de bortezomib (con o sin dexametasona ) en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días durante un máximo de ocho ciclos en personas con mieloma múltiple recidivante/refractario con tratamiento previo intensivo. [ 7 ] La fase III demostró la superioridad de bortezomib sobre un régimen de dexametasona en dosis altas (p. ej., TTP medio de 6,2 frente a 3,5 meses y supervivencia a 1 año del 80 % frente al 66 %). [ 7 ] Nuevos estudios muestran que bortezomib podría potencialmente ayudar a recuperarse del tratamiento con vincristina en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, cuando reemplaza a la vincristina en el proceso. [ 8 ]

También se evaluó el bortezomib junto con otros fármacos para el tratamiento del mieloma múltiple en adultos. Se observó que la combinación de bortezomib con lenalidomida y dexametasona, así como la de bortezomib con melfalán y prednisona, puede producir un aumento significativo en la supervivencia libre de progresión. [ 9 ]

Efectos adversos

Los efectos gastrointestinales y la astenia son los eventos adversos más comunes. [ 10 ] Bortezomib se asocia con neuropatía periférica en el 30% de las personas, lo que provoca dolor. Esto puede ser peor en personas con neuropatía preexistente . Además, también puede ocurrir mielosupresión que causa neutropenia y trombocitopenia , lo cual limita la dosis. Sin embargo, estos efectos secundarios suelen ser leves en comparación con el trasplante de médula ósea y otras opciones de tratamiento para personas con enfermedad avanzada. Bortezomib se asocia con una alta tasa de herpes zóster , [ 11 ] aunque el aciclovir profiláctico puede reducir el riesgo de esto. [ 12 ]

Los efectos secundarios oculares, como el chalazión o el orzuelo, pueden ser más frecuentes en mujeres y han provocado la interrupción del tratamiento. [ 13 ] También se ha notificado nefritis intersticial aguda. [ 14 ]

interacciones medicamentosas

Se esperaba que los polifenoles derivados del extracto de té verde, incluido el galato de epigalocatequina (EGCG), tuvieran un efecto sinérgico, pero en experimentos de cultivo celular redujeron la eficacia del bortezomib. [ 15 ]

Farmacología

El bortezomib se une a la partícula central del proteasoma de levadura . La molécula de bortezomib se encuentra en el centro, coloreada según el tipo de átomo (boro = rosa, carbono = cian, nitrógeno = azul, oxígeno = rojo), rodeada por la superficie proteica local. La zona azul corresponde a un residuo de treonina catalítica cuya actividad se ve bloqueada por la presencia de bortezomib.

Estructura

El fármaco es un dipéptido N-protegido y se puede escribir como Pyz-Phe-boroLeu, que representa ácido pirazinoico , fenilalanina y leucina con un ácido borónico en lugar de un ácido carboxílico .

Mecanismo

Se propone que el átomo de boro en bortezomib se une al sitio catalítico del proteasoma 26S [ 16 ] con alta afinidad y especificidad. En células normales, el proteasoma regula la expresión y función de las proteínas mediante la degradación de proteínas ubiquitinadas , y también elimina de la célula las proteínas anormales o mal plegadas. Datos clínicos y preclínicos respaldan un papel del proteasoma en el mantenimiento del fenotipo inmortal de las células de mieloma, y ​​datos de cultivos celulares y xenoinjertos respaldan una función similar en cánceres de tumores sólidos. Si bien es probable que intervengan múltiples mecanismos, la inhibición del proteasoma puede prevenir la degradación de factores proapoptóticos, desencadenando así la muerte celular programada en células neoplásicas. Bortezomib provoca un cambio rápido y drástico en los niveles de péptidos intracelulares producidos por el proteasoma. [ 17 ] Se ha demostrado que algunos péptidos intracelulares son biológicamente activos, por lo que el efecto del bortezomib sobre los niveles de péptidos intracelulares puede contribuir a los efectos biológicos y/o secundarios del fármaco.

Farmacocinética y farmacodinámica

Tras la administración subcutánea, los niveles plasmáticos máximos son de aproximadamente 25-50 nM y se mantienen durante 1-2 horas. Tras la inyección intravenosa, los niveles plasmáticos máximos son de aproximadamente 500 nM, pero solo durante unos 5 minutos, tras los cuales los niveles disminuyen rápidamente a medida que el fármaco se distribuye a los tejidos (el volumen de distribución es de aproximadamente 500 L). [ 18 ] [ 19 ] Ambas vías proporcionan exposiciones al fármaco iguales y, en general, una eficacia terapéutica comparable. La semivida de eliminación es de 9 a 15 horas y el fármaco se elimina principalmente por metabolismo hepático. [ 20 ]

La farmacodinámica del bortezomib se determina cuantificando la inhibición del proteasoma en células mononucleares de sangre periférica obtenidas de personas que reciben el fármaco.

Historia

Bortezomib fue desarrollado originalmente en 1995 por Myogenics. El fármaco (PS-341) se probó en un pequeño ensayo clínico de fase I en personas con mieloma múltiple . Millennium Pharmaceuticals lo llevó a ensayos clínicos adicionales en octubre de 1999. [ 21 ]

En mayo de 2003, bortezomib (comercializado como Velcade por Millennium Pharmaceuticals Inc.) fue aprobado en Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en mieloma múltiple, basándose en los resultados del ensayo de fase II SUMMIT. [ 22 ] [ 23 ] En 2008, bortezomib fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento inicial de personas con mieloma múltiple. [ 24 ] Bortezomib fue aprobado previamente en 2005 para el tratamiento de personas con mieloma múltiple que habían recibido al menos una terapia previa y en 2003 para el tratamiento de mieloma múltiple más refractario. [ 24 ]

La aprobación de 2008 se basó en un ensayo internacional, multicéntrico, abierto, con control activo en personas sin tratamiento previo con mieloma múltiple sintomático. [ 24 ] Las personas fueron aleatorizadas para recibir nueve ciclos de melfalán oral (M) más prednisona (P) o MP más bortezomib. [ 24 ] Las personas recibieron M (9  mg/m2 ) más prednisona (60  mg/m2 ) diariamente durante cuatro días cada 6 semanas o el mismo esquema de MP con bortezomib, 1,3  mg/m2 iv los días 1, 8, 11, 22, 25, 29 y 32 de cada ciclo de 6 semanas durante 4 ciclos y luego una vez por semana durante 4 semanas durante 5 ciclos. [ 24 ] El tiempo hasta la progresión (TTP) fue el criterio de valoración principal de eficacia. [ 24 ] La supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta (TR) fueron criterios de valoración secundarios. [ 24 ] Las personas elegibles tenían más de 65 años. [ 24 ] Un total de 682 personas fueron aleatorizadas: 338 para recibir MP y 344 para la combinación de bortezomib más MP. [ 24 ] Las características demográficas y las características basales de la enfermedad fueron similares entre los dos grupos. [ 24 ]

El ensayo se interrumpió tras un análisis intermedio preespecificado que mostró una mejora estadísticamente significativa en el TTP con la adición de bortezomib a MP (mediana de 20,7 meses) en comparación con MP (mediana de 15 meses) [HR: 0,54 (IC del 95%: 0,42, 0,70), p = 0,000002]. [ 24 ] La SG, la SLP y la RR también fueron significativamente superiores para la combinación bortezomib-MP. [ 24 ]

En agosto de 2014, bortezomib fue aprobado en Estados Unidos para el retratamiento de adultos con mieloma múltiple [ 25 ] [ 26 ] que habían respondido previamente a la terapia con Velcade y habían recaído al menos seis meses después de finalizar el tratamiento anterior. [ 26 ]

En octubre de 2014, bortezomib fue aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de personas sin tratamiento previo con linfoma de células del manto . [ 26 ]

Una formulación lista para usar de bortezomib fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. [ 2 ] [ 27 ]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

En el Reino Unido, el NICE inicialmente desaconsejó el uso de Velcade en octubre de 2006, debido a su coste de aproximadamente 18 000 libras esterlinas por persona y a que los estudios revisados ​​por el NICE indicaban que solo podía prolongar la esperanza de vida en un promedio de seis meses con respecto al tratamiento estándar. [ 28 ] Sin embargo, la empresa propuso posteriormente una reducción de costes vinculada al rendimiento para el mieloma múltiple, [ 29 ] y esta fue aceptada. [ 30 ]

Referencias

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  4. 1 2 3 4 5 6 "Monografía de Bortezomib para profesionales" . Drugs.com . Consultado el 13 de octubre de 2019 .
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