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Hidroxilasas dependientes de alfa-cetoglutarato

Las hidroxilasas dependientes de alfa-cetoglutarato son una clase importante de proteínas de hierro no hemo que catalizan una amplia gama de reacciones. Estas reacciones incluye...

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Las hidroxilasas dependientes de alfa-cetoglutarato son una clase importante de proteínas de hierro no hemo que catalizan una amplia gama de reacciones. Estas reacciones incluyen reacciones de hidroxilación , desmetilación, expansión de anillo, cierre de anillo y desaturación. [ 1 ] [ 2 ] Funcionalmente, las hidroxilasas dependientes de αKG son comparables a las enzimas del citocromo P450 . Ambas utilizan O 2 y equivalentes reductores como cosustratos y ambas generan agua. [ 3 ]

Función biológica

Las hidroxilasas dependientes de αKG tienen funciones diversas. [ 4 ] [ 5 ] En microorganismos como las bacterias, las dioxigenasas dependientes de αKG participan en muchas vías biosintéticas y metabólicas; [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] por ejemplo, en E. coli , la enzima AlkB está asociada con la reparación del ADN dañado . [ 9 ] [ 10 ] En las plantas, las dioxigenasas dependientes de αKG participan en diversas reacciones en el metabolismo vegetal. [ 11 ] Estas incluyen la biosíntesis de flavonoides , [ 12 ] y la biosíntesis de etileno. [ 13 ] En mamíferos y humanos, la dioxigenasa dependiente de αKG tiene funciones en biosíntesis (por ejemplo, biosíntesis de colágeno [ 14 ] y biosíntesis de L-carnitina [ 15 ] ), modificaciones postraduccionales (por ejemplo, hidroxilación de proteínas [ 16 ] ), regulaciones epigenéticas (por ejemplo, desmetilación de histonas y ADN [ 17 ] ), así como sensores del metabolismo energético . [ 18 ]

Muchas dioxigenasas dependientes de αKG también catalizan la conversión desacoplada, en la que la descarboxilación oxidativa de αKG a succinato y dióxido de carbono se produce en ausencia de sustrato. La actividad catalítica de muchas dioxigenasas dependientes de αKG depende de agentes reductores (especialmente ascorbato), aunque sus funciones exactas no se comprenden completamente. [ 19 ] [ 20 ]

Mecanismo catalítico

Las dioxigenasas dependientes de αKG catalizan reacciones de oxidación incorporando un átomo de oxígeno del oxígeno molecular (O₂ ) a sus sustratos. Esta conversión está acoplada a la oxidación del cosustrato αKG en succinato y dióxido de carbono. [ 1 ] [ 2 ] Con O₂ marcado como sustrato, una marca aparece en el succinato y otra en el sustrato hidroxilado: [ 21 ] [ 22 ]

R 3 CH + O 2 + − O 2 CC(O)CH 2 CH 2 CO 2 − → R 3 C O H + CO 2 + − O O CCH 2 CH 2 CO 2 −

El primer paso implica la unión de αKG y el sustrato al sitio activo . αKG se coordina como ligando bidentado al Fe(II), mientras que el sustrato se mantiene cerca mediante fuerzas no covalentes. Posteriormente, el oxígeno molecular se une de extremo a extremo al Fe en posición cis respecto a los dos donadores de αKG. El extremo no coordinado del ligando superóxido ataca el carbono cetónico, induciendo la liberación de CO₂ y formando un intermedio Fe(IV)-oxo . Este centro Fe=O oxigena entonces el sustrato mediante un mecanismo de rebote de oxígeno . [ 1 ] [ 2 ]

Los mecanismos alternativos no han logrado obtener apoyo. [ 23 ]

Mecanismo catalítico consensuado de la superfamilia de dioxigenasas dependientes de αKG.

Estructura

Proteína

Todas las dioxigenasas dependientes de αKG contienen un pliegue de doble hélice β conservado (DSBH, también conocido como cupina), que se forma con dos láminas β. [ 24 ] [ 25 ]

Metalocofactor

El sitio activo contiene un motivo de tríada de residuos de aminoácidos 2-His-1-carboxilato (HXD/E...H) altamente conservado, en el que el Fe(II) catalíticamente esencial está sostenido por dos residuos de histidina y un residuo de ácido aspártico/ácido glutámico. La tríada N2O se une a una cara del centro de Fe, dejando tres sitios lábiles disponibles en el octaedro para la unión de αKG y O2 . [ 1 ] [ 2 ] Un motivo de unión de Fe facial similar, pero que presenta una disposición his-his-his, se encuentra en la cisteína dioxigenasa .

Unión del sustrato y del cosustrato

La unión de αKG y el sustrato se ha analizado mediante cristalografía de rayos X, cálculos de dinámica molecular y espectroscopia de RMN. La unión del cetoglutarato se ha observado utilizando inhibidores enzimáticos. [ 26 ]

Algunas dioxigenasas dependientes de αKG se unen a su sustrato mediante un mecanismo de ajuste inducido. Por ejemplo, se han observado cambios estructurales proteicos significativos tras la unión del sustrato para la isoforma 2 de la prolil hidroxilasa humana (PHD2), [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] una dioxigenasa dependiente de αKG que participa en la detección de oxígeno, [ 30 ] y la isopenicilina N sintasa (IPNS), una dioxigenasa microbiana dependiente de αKG. [ 31 ]

Vista simplificada del sitio activo de la isoforma 2 de la prolil hidroxilasa (PHD2), una dioxigenasa humana dependiente de αKG. El Fe(II) está coordinado por dos imidazoles y un carboxilato proporcionados por la proteína. Otros ligandos del hierro, que son αKG y O₂ , se omiten para mayor claridad.

inhibidores

Dados los importantes roles biológicos que desempeña la dioxigenasa dependiente de αKG, se desarrollaron muchos inhibidores de la dioxigenasa dependiente de αKG. Los inhibidores que se usaban regularmente para atacar la dioxigenasa dependiente de αKG incluyen N-oxalilglicina (NOG), ácido piridina-2,4-dicarboxílico (2,4-PDCA), 5-carboxi-8-hidroxiquinolina, FG-2216 y FG-4592, que fueron diseñados para imitar el cosustrato αKG y competir contra la unión de αKG en el sitio activo de la enzima Fe(II). [ 32 ] [ 33 ] Aunque son inhibidores potentes de la dioxigenasa dependiente de αKG, carecen de selectividad y por eso a veces se les llama inhibidores de "amplio espectro". [ 34 ] También se desarrollaron inhibidores que compiten contra el sustrato, como los inhibidores basados ​​en peptidilo que se dirigen al dominio 2 de la prolil hidroxilasa humana (PHD2) [ 35 ] y Mildronate , una molécula de fármaco que se usa comúnmente en Rusia y Europa del Este que se dirige a la gamma-butirobetaína dioxigenasa . [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Finalmente, como las dioxigenasas dependientes de αKG requieren oxígeno molecular como cosustrato, también se ha demostrado que las moléculas gaseosas como el monóxido de carbono [ 39 ] y el óxido nítrico [ 40 ] [ 41 ] son ​​inhibidores de las dioxigenasas dependientes de αKG, presumiblemente compitiendo con el oxígeno molecular por la unión en el ion Fe(II) del sitio activo.

Inhibidores comunes de las dioxigenasas dependientes de αKG. Compiten con el cosustrato αKG por la unión al sitio activo Fe(II).

ensayos

Se desarrollaron muchos ensayos para estudiar las dioxigenasas dependientes de αKG para obtener información como la cinética enzimática, la inhibición enzimática y la unión de ligandos. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) se aplica ampliamente para estudiar las dioxigenasas dependientes de αKG. [ 42 ] Por ejemplo, se desarrollaron ensayos para estudiar la unión de ligandos, [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] la cinética enzimática, [ 46 ] los modos de inhibición [ 47 ] así como el cambio conformacional de la proteína. [ 48 ] La espectrometría de masas también se aplica ampliamente. Se puede utilizar para caracterizar la cinética enzimática, [ 49 ] para guiar el desarrollo de inhibidores enzimáticos, [ 50 ] estudiar la unión de ligandos y metales [ 51 ] así como analizar el cambio conformacional de la proteína. [ 52 ] También se utilizaron ensayos mediante espectrofotometría, [ 53 ] por ejemplo, aquellos que miden la oxidación de 2OG, [ 54 ] la formación de succinato como coproducto [ 55 ] o la formación del producto. [ 56 ] También se aplicaron otras técnicas biofísicas, incluyendo (pero no limitadas a) la calorimetría de titulación isotérmica (ITC) [ 57 ] y la resonancia paramagnética electrónica (EPR). [ 58 ] También se desarrollaron y utilizaron ensayos radiactivos que utilizan sustratos marcados con 14 C. [ 59 ] Dado que las dioxigenasas dependientes de αKG requieren oxígeno para su actividad catalítica, también se aplicó el ensayo de consumo de oxígeno. [ 60 ]

Lecturas adicionales

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Referencias

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