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Articulo de referencia

Meldonio

El meldonio ( DCI ; nombre comercial Mildronate , entre otros) es un fármaco desarrollado en 1970 por Ivars Kalviņš en el Instituto de Síntesis Orgánica de la URSS en Letonia. A...

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El meldonio ( DCI ; nombre comercial Mildronate , entre otros) es un fármaco desarrollado en 1970 por Ivars Kalviņš en el Instituto de Síntesis Orgánica de la URSS en Letonia. Actualmente lo fabrica la empresa farmacéutica letona Grindeks y varios productores de genéricos. Distribuido principalmente en Europa del Este, el meldonio se utiliza como medicamento antiisquémico . [ 1 ]

El meldonio se prescribe para afecciones cardiovasculares, neurológicas y metabólicas debido a sus efectos antiisquémicos y cardioprotectores, que se logran al inhibir la β-oxidación y activar la glucólisis . Los atletas han utilizado meldonio para mejorar la recuperación y (de forma controvertida) el rendimiento, aunque estas afirmaciones carecen de un sólido respaldo científico. [ 2 ]

Desde el 1 de enero de 2016, el meldonio figura en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA). [ 3 ] Funciona como modulador metabólico, alterando las reacciones enzimáticas del organismo. Si bien algunos atletas, como Maria Sharapova , utilizaron meldonio antes de su prohibición, su eficacia como potenciador del rendimiento sigue siendo controvertida. Numerosos atletas han sido suspendidos o descalificados por su uso. [ 4 ]

Usos médicos

El meldonio, también conocido como Mildronate en Europa del Este, se utiliza principalmente para tratar afecciones cardiovasculares y neurológicas. [ 5 ] [ 2 ] Se prescribe para problemas cardíacos como angina de pecho, insuficiencia cardíaca y enfermedad de las arterias coronarias. [ 5 ] [ 6 ] En algunos países, particularmente en Europa del Este, el meldonio se utiliza para tratar problemas de circulación cerebral y se ha informado que mejora el estado de ánimo y alivia los síntomas motores, el mareo y las náuseas. [ 5 ]

Formularios disponibles

Meldonium y sus diversas presentaciones, mostrando cápsulas de 250 mg y la inyección al 10% de 5 ml.

El meldonio está disponible en diversas presentaciones farmacéuticas para adaptarse a diferentes necesidades médicas y vías de administración. La presentación más común son las cápsulas orales, que suelen contener 250 mg o 500 mg del principio activo. [ 7 ] Para un inicio de acción más rápido o en casos donde la administración oral no es factible, el meldonio también se produce como solución inyectable. [ 7 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del meldonio es actuar como un inhibidor de la oxidación de ácidos grasos , presumiblemente al inhibir enzimas en la vía de biosíntesis de carnitina como la γ-butirobetaína hidroxilasa . [ 8 ] Aunque los informes iniciales sugirieron que el meldonio es un análogo no competitivo y no hidroxilable de la gamma-butirobetaína; [ 9 ] estudios posteriores han identificado que el meldonio es un sustrato para la gamma-butirobetaína dioxigenasa . [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Los estudios cristalográficos de rayos X y bioquímicos in vitro sugieren que el meldonio se une al bolsillo del sustrato de la γ-butirobetaína hidroxilasa y actúa como un sustrato alternativo y, por lo tanto, un inhibidor competitivo . [ 13 ] Normalmente, la acción de esta enzima sobre sus sustratos γ-butirobetaína y 2-oxoglutarato produce, en presencia del sustrato adicional oxígeno, los productos L-carnitina, succinato y dióxido de carbono; en presencia de este sustrato alternativo, la reacción produce semialdehído de ácido malónico, formaldehído (similar a la acción de las histona desmetilasas ), dimetilamina y ácido (1-metilimidazolidin-4-il)acético, "un producto inesperado con un enlace carbono-carbono adicional resultante de la N-desmetilación acoplada a un reordenamiento oxidativo, probablemente a través de un mecanismo radical inusual". [ 13 ] [ 12 ] Se cree que el mecanismo inusual probablemente implica un reordenamiento de tipo Steven . [ 11 ]

La inhibición de la γ-butirobetaína hidroxilasa por el meldonio produce un valor de concentración inhibitoria media máxima (CI50 ) de 62 micromolar, que otros autores del estudio han descrito como "potente". [ 14 ] El meldonio es un ejemplo de un inhibidor que actúa como un mimético de sustrato no peptídico. [ 15 ]

Bioquímica

Síntesis de carnitina

Para asegurar un suministro continuo de energía, las mitocondrias productoras de energía de la célula oxidan cantidades considerables de grasa junto con glucosa. La carnitina transporta ácidos grasos de cadena larga desde el citosol de la célula a la mitocondria y, por lo tanto, es esencial para la oxidación de ácidos grasos (conocida como betaoxidación ). La carnitina se absorbe principalmente de la dieta, pero puede formarse mediante biosíntesis. Para producir carnitina, los residuos de lisina se metilan a trimetillisina . Cuatro enzimas participan en la conversión de la trimetillisina y sus formas intermedias en el producto final, la carnitina. La última de estas cuatro enzimas es la gamma-butirobetaína dioxigenasa (GBB), que hidroxila la butirobetaína en carnitina.

Los principales efectos cardioprotectores del meldonio están mediados por la inhibición de la GBB. Al inhibir posteriormente la biosíntesis de carnitina , se reduce el transporte de ácidos grasos y se previene la acumulación de productos intermedios citotóxicos de la beta-oxidación de ácidos grasos en los tejidos isquémicos para producir energía, bloqueando así este proceso que consume oxígeno. [ 16 ] [ 17 ] El tratamiento con meldonio puede cambiar el metabolismo energético miocárdico de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación más favorable de glucosa, o glucólisis , en condiciones donde el oxígeno es limitado.

Sistema de transporte de carnitina. ( Rojo : acil-CoA, Verde : carnitina, Rojo+verde : acilcarnitina, CoASH : coenzima A, CPTI : carnitina palmitoiltransferasa I, CPTII : carnitina palmitoiltransferasa II, 1 : acil-CoA sintetasa, 2 : translocasa, A : membrana mitocondrial externa, B : espacio intermembrana, C : membrana mitocondrial interna, D : matriz mitocondrial)

En el metabolismo de los ácidos grasos, los ácidos grasos de cadena larga en el citosol no pueden atravesar la membrana mitocondrial debido a su carga negativa. El proceso por el cual se mueven hacia la mitocondria se denomina transporte de carnitina. Los ácidos grasos de cadena larga se activan primero mediante esterificación con la coenzima A para producir un complejo ácido graso-CoA que luego puede cruzar la membrana mitocondrial externa. La CoA se intercambia con carnitina (a través de la enzima carnitina palmitoiltransferasa I ) para producir un complejo ácido graso-carnitina. Este complejo se transporta a través de la membrana mitocondrial interna mediante una proteína transportadora llamada translocasa de carnitina-acilcarnitina . Una vez dentro, la carnitina se libera (catalizada por la enzima carnitina palmitoiltransferasa II ) y se transporta de vuelta al exterior para que el proceso pueda repetirse. Las acilcarnitinas, como la palmitoilcarnitina, se producen como productos intermedios del transporte de carnitina.

En las mitocondrias, el meldonio también inhibe de forma competitiva la proteína transportadora de carnitina SLC22A5 . Esto reduce el transporte y el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga en las mitocondrias (esta carga se traslada en mayor medida a los peroxisomas ). El efecto final es una disminución del riesgo de daño mitocondrial por oxidación de ácidos grasos y una reducción de la producción de acilcarnitinas, que se ha relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina . [ 18 ] [ 19 ]

Química

Estructura del meldonio

El nombre químico del meldonio es 3-(2,2,2-trimetilhidrazinil) propionato. [ 20 ] [ 21 ] Es un análogo estructural de la γ-butirobetaína , con un grupo amino que reemplaza al metileno C-4 de la γ-butirobetaína. La γ-butirobetaína es un precursor en la biosíntesis de la carnitina. [ 22 ] [ 23 ]

El meldonio es un polvo cristalino blanco, con un punto de fusión de 87 °C (189 °F) . [ 24 ]  

Sociedad y cultura

Dopaje

La preocupación por el meldonio surgió por primera vez cuando se descubrió que coincidía con un pico de espectrometría de masas observado en algunas, pero no en todas, las muestras de orina de un conjunto de atletas. [ 25 ]

El meldonio se añadió a la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) el 1 de enero de 2016 debido a la evidencia de su uso por parte de atletas con la intención de mejorar el rendimiento. [ 3 ] [ 26 ] Estaba en la lista de drogas a monitorear de la AMA de 2015. [ 27 ] [ 28 ] Una alta prevalencia del uso de meldonio por parte de atletas en el deporte fue demostrada por los hallazgos de laboratorio en los Juegos Europeos de Bakú 2015. 13 medallistas o ganadores de competencias estaban tomando meldonio en el momento de los Juegos de Bakú. El uso de meldonio fue detectado en atletas que compitieron en 15 de los 21 deportes durante los Juegos. La mayoría de los atletas que tomaban meldonio ocultaron la información de su uso a las autoridades antidopaje al no declararlo en sus formularios de control de dopaje como deberían haber hecho. Solo 23 de los 662 (3,5%) atletas examinados declararon el uso personal de meldonio. Sin embargo, 66 del total de 762 (8,7%) muestras de orina de atletas analizadas durante los Juegos y durante la precompetición dieron positivo por meldonio. [ 29 ]

La AMA clasifica el fármaco como un modulador metabólico, al igual que la insulina . [ 30 ] Los moduladores metabólicos se clasifican como sustancias S4 según la lista de sustancias prohibidas de la AMA. Estas sustancias tienen la capacidad de modificar cómo algunas hormonas aceleran o ralentizan diferentes reacciones enzimáticas en el cuerpo. De esta manera, estos moduladores pueden bloquear la conversión de testosterona en estrógeno en el cuerpo, que es necesaria para las mujeres. El meldonio no tiene este efecto; no es un inhibidor de la aromatasa (que es un subtipo diferente de fármaco S4). [ 31 ] El 13 de abril de 2016 se informó que la AMA había emitido directrices actualizadas que permitían menos de 1 microgramo por mililitro de meldonio para las pruebas realizadas antes del 1 de marzo de 2016. [ 32 ] La agencia citó que "las pruebas preliminares mostraron que el fármaco podría tardar semanas o meses en salir del cuerpo".

Atletas afectados

El 7 de marzo de 2016, la extenista número uno del mundo Maria Sharapova anunció que había dado positivo en un control antidopaje en Australia debido a la detección de meldonio. Dijo que había estado tomando el medicamento durante diez años para diversos problemas de salud y que no se había percatado de que estaba prohibido. [ 33 ] [ 34 ] El 8 de junio de 2016, la Federación Internacional de Tenis (ITF) la suspendió de jugar al tenis durante dos años, que el Tribunal de Arbitraje Deportivo redujo a 15 meses tras una apelación. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] A principios del mismo año (7 de marzo), la patinadora artística rusa Ekaterina Bobrova anunció que también había dado positivo por meldonio en el Campeonato Europeo de Patinaje Artístico de 2016. Bobrova dijo que estaba sorprendida por el resultado del control, porque había sido informada de la inclusión del meldonio en la lista de sustancias prohibidas y había tenido cuidado de evitar productos que contuvieran sustancias prohibidas. [ 38 ] En mayo de 2016, el boxeador profesional ruso Alexander Povetkin —ex bicampeón de peso pesado de la Asociación Mundial de Boxeo (AMB)— dio positivo por meldonio. Esto se descubrió apenas una semana antes de su combate obligatorio por el título contra el campeón de peso pesado del Consejo Mundial de Boxeo (CMB), Deontay Wilder . Como resultado, el combate —programado para celebrarse en Rusia— fue pospuesto indefinidamente por el CMB. [ 39 ]

Otros atletas que están provisionalmente prohibidos por usar meldonio incluyen a la peso mosca de UFC Liliya Shakirova, el corredor de media distancia etíope-sueco Abeba Aregawi , [ 40 ] el corredor de larga distancia etíope Endeshaw Negesse , [ 41 ] el ciclista ruso Eduard Vorganov , [ 42 ] y los biatletas ucranianos Olga Abramova [ 43 ] y Artem Tyshchenko . [ 44 ]

La Federación Rusa de Hockey sobre Hielo reemplazó al equipo nacional masculino sub-18 de hockey sobre hielo de Rusia por un equipo sub-17 para el Campeonato Mundial Sub-18 de la IIHF de 2016 después de que jugadores de la lista original dieran positivo por meldonio. [ 45 ]

Se identificaron más de 170 pruebas fallidas de atletas en un período relativamente breve después de que se impusiera la prohibición del meldonio el 1 de enero de 2016. [ 46 ] Muchos de los primeros casos fueron desestimados cuando los atletas afirmaron que habían dejado de usarlo en 2015. [ 46 ] Entre los atletas notables con muestras positivas se incluyen: [ 47 ]

Además, se informó que cinco luchadores georgianos [ 81 ] y un luchador alemán dieron positivo por la sustancia, aunque no se publicaron más nombres. [ 82 ] El 25 de marzo de 2016, la Federación Internacional de Sambo confirmó que cuatro luchadores bajo su jurisdicción (dos de Rusia y dos de otros países) registraron resultados positivos en las pruebas de la sustancia. [ 83 ]

Debates

Un estudio de diciembre de 2015 publicado en la revista Drug Testing and Analysis argumentó que el meldonio "demuestra un aumento en el rendimiento de resistencia de los atletas, una mejor rehabilitación después del ejercicio, protección contra el estrés y una mayor activación de las funciones del sistema nervioso central (SNC)". [ 25 ] Sin embargo, el estudio en sí no presenta evidencia de esta afirmación, aunque cita otros estudios que muestran efectos que mejoran el rendimiento, y se centra en cambio en describir dos métodos para la identificación confiable del meldonio.

El fabricante, Grindeks , declaró que no creía que debiera prohibirse el uso de meldonio en atletas. Afirmó que el fármaco actúa principalmente reduciendo el daño celular causado por ciertos subproductos de la carnitina. El meldonio "se utiliza para prevenir la muerte de células isquémicas y no para aumentar el rendimiento de las células normales", según la declaración. "El meldonio no mejora el rendimiento deportivo, pero puede detener el daño tisular en caso de isquemia ", es decir, la falta de flujo sanguíneo a una zona del cuerpo. [ 84 ]

El fármaco fue inventado a mediados de la década de 1970 en el Instituto de Síntesis Orgánica de la Academia de Ciencias de la RSS de Letonia por Ivars Kalviņš . [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] Kalviņš criticó la prohibición, afirmando que la AMA no había presentado pruebas científicas de que el fármaco pudiera utilizarse para el dopaje. Según él, el meldonio no mejora el rendimiento deportivo de ninguna manera, sino que los atletas lo utilizaban para prevenir el daño al corazón y los músculos causado por la falta de oxígeno durante el ejercicio de alta intensidad. Sostuvo que no permitir que los atletas cuidaran de su salud era una violación de sus derechos humanos, y que la decisión tenía como objetivo excluir a los atletas de Europa del Este de las competiciones y su fármaco del mercado farmacéutico. [ 88 ] [ 89 ] Liene Kozlovska, exdirectora del departamento antidopaje del centro de medicina deportiva de Letonia, rechazó las afirmaciones de que la prohibición viola los derechos de los atletas, diciendo que el meldonio es peligroso en dosis altas y solo debe usarse bajo supervisión médica para tratar afecciones de salud reales. También especuló que los atletas rusos podrían no haber recibido advertencias adecuadas sobre la prohibición del medicamento, debido a la suspensión de la Agencia Antidopaje Rusa a finales de 2015. [ 90 ]

Forbes informó que el profesor de anestesiología Michael Joyner , de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota , quien estudia cómo los humanos responden al estrés físico y mental durante el ejercicio y otras actividades, les dijo que "faltan pruebas para muchos compuestos que se cree que mejoran el rendimiento atlético. Su uso tiene un elemento de leyenda urbana y no hay mucha información que demuestre claramente su eficacia. Me sorprendería que esta sustancia [meldonio] tuviera un efecto mayor que la cafeína o la creatina (una sustancia natural que, cuando se toma como suplemento, se cree que aumenta la masa muscular)". [ 91 ] Ford Vox, médico estadounidense especializado en medicina de rehabilitación y periodista, informó que "no hay mucho respaldo científico para su uso como potenciador atlético". [ 92 ]

Don Catlin , experto en antidopaje de larga trayectoria y director científico del Grupo de Control de Sustancias Prohibidas (BSCG), afirmó: «Realmente no hay evidencia de que el meldonio mejore el rendimiento; cero por ciento». [ 93 ]

Estado de aprobación

El meldonio, que no está aprobado por la FDA en los Estados Unidos , está registrado y se prescribe en Letonia , Rusia , Ucrania , Georgia , Kazajistán , Azerbaiyán , Bielorrusia , Uzbekistán , Moldavia , Lituania , Albania y Kirguistán . [ 25 ] [ 94 ]

Ciencias económicas

El meldonium es fabricado por Grindeks , una empresa farmacéutica letona con oficinas en trece países de Europa del Este [ 95 ] como tratamiento para afecciones cardíacas. [ 96 ] [ 97 ] La ​​empresa lo identifica como uno de sus principales productos. [ 98 ] Tuvo ventas de 65 millones de euros en 2013. [ 87 ]

Véase también

Referencias

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