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Receptor adrenérgico

El receptor β2 adrenérgico ( PDB : 2rh1 ) se muestra unido al carazolol (en amarillo) en su sitio extracelular . El receptor β2 estimula a las células para que aumenten la produ...

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El receptor β2 adrenérgico ( PDB : 2rh1 ) se muestra unido al carazolol (en amarillo) en su sitio extracelular . El receptor β2 estimula a las células para que aumenten la producción y utilización de energía. La membrana a la que se une el receptor en las células se muestra con una franja gris.

Los receptores adrenérgicos o adrenorreceptores son una clase de receptores acoplados a proteínas G que son el objetivo de muchas catecolaminas como la norepinefrina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina) producidas por el cuerpo, pero también de muchos medicamentos como los betabloqueantes , los agonistas beta-2 (β2 ) y los agonistas alfa-2 (α2 ) , que se utilizan para tratar la presión arterial alta y el asma , por ejemplo.

Muchas células poseen estos receptores, y la unión de una catecolamina al receptor generalmente estimula el sistema nervioso simpático (SNS). El SNS es responsable de la respuesta de lucha o huida , que se desencadena por experiencias como el ejercicio o situaciones que provocan miedo . Esta respuesta dilata las pupilas , aumenta la frecuencia cardíaca, moviliza energía y desvía el flujo sanguíneo de los órganos no esenciales hacia los músculos esqueléticos . En conjunto, estos efectos tienden a mejorar momentáneamente el rendimiento físico.

Historia

A finales del siglo XIX, se llegó al consenso de que la estimulación de los nervios simpáticos podía provocar diferentes efectos en los tejidos corporales, dependiendo de las condiciones de estimulación (como la presencia o ausencia de alguna toxina). Durante la primera mitad del siglo XX, se formularon dos propuestas principales para explicar este fenómeno:

  1. Había (al menos) dos tipos diferentes de neurotransmisores liberados desde las terminaciones nerviosas simpáticas, o
  2. Existían (al menos) dos tipos diferentes de mecanismos detectores para un solo neurotransmisor.

La primera hipótesis fue defendida por Walter Bradford Cannon y Arturo Rosenblueth , [ 1 ] quienes interpretaron muchos experimentos para luego proponer que había dos sustancias neurotransmisoras, a las que llamaron simpatina E (por 'excitación') y simpatina I (por 'inhibición').

La segunda hipótesis encontró apoyo entre 1906 y 1913, cuando Henry Hallett Dale exploró los efectos de la adrenalina (a la que llamaba adrenina en ese momento), inyectada en animales, sobre la presión arterial. Normalmente, la adrenalina aumentaba la presión arterial de estos animales. Sin embargo, si el animal había sido expuesto a la ergotoxina , la presión arterial disminuía. [ 2 ] [ 3 ] Propuso que la ergotoxina causaba una "parálisis selectiva de las uniones mioneurales motoras" (es decir, aquellas que tienden a aumentar la presión arterial), revelando así que en condiciones normales existía una "respuesta mixta", que incluía un mecanismo que relajaba el músculo liso y causaba una caída de la presión arterial. Esta "respuesta mixta", en la que el mismo compuesto causaba tanto contracción como relajación, se concibió como la respuesta de diferentes tipos de uniones al mismo compuesto.

Esta línea de experimentos fue desarrollada por varios grupos, incluyendo a DT Marsh y sus colegas, [ 4 ] quienes en febrero de 1948 demostraron que una serie de compuestos estructuralmente relacionados con la adrenalina también podían mostrar efectos contráctiles o relajantes, dependiendo de si había o no otras toxinas presentes. Esto apoyó nuevamente el argumento de que los músculos tenían dos mecanismos diferentes mediante los cuales podían responder al mismo compuesto. En junio de ese año, Raymond Ahlquist , profesor de Farmacología en el Medical College of Georgia, publicó un artículo sobre la transmisión nerviosa adrenérgica. [ 5 ] En él, nombró explícitamente las diferentes respuestas como debidas a lo que llamó receptores α y receptores β, y que el único neurotransmisor simpático era la adrenalina. Si bien esta última conclusión se demostró posteriormente que era incorrecta (ahora se sabe que es la noradrenalina), su nomenclatura de receptores y el concepto de dos tipos diferentes de mecanismos detectores para un solo neurotransmisor , permanece. En 1954, pudo incorporar sus hallazgos en un libro de texto, Drill's Pharmacology in Medicine , [ 6 ] y, de este modo, divulgar el papel que desempeñan los receptores α y β en el mecanismo celular de la adrenalina/noradrenalina. Estos conceptos revolucionarían los avances en la investigación farmacoterapéutica, permitiendo el diseño selectivo de moléculas específicas para tratar dolencias médicas en lugar de depender de la investigación tradicional sobre la eficacia de las medicinas herbales preexistentes. En 1967, Lands et al. publicaron la clasificación de los receptores adrenérgicos en dos subtipos: los receptores adrenérgicos β1 y β2 . [ 7 ]

Categorías

Mecanismo de los adrenorreceptores. La adrenalina o la noradrenalina son ligandos de los receptores α1 , α2 o β -adrenérgicos. El α1 se acopla a Gq , lo que produce un aumento del Ca2 + intracelular y la consiguiente contracción del músculo liso . El α2 , por otro lado, se acopla a Gi , lo que provoca una disminución de la liberación de neurotransmisores, así como una disminución de la actividad del AMPc , lo que resulta en la contracción del músculo liso. El receptor β se acopla a Gs y aumenta la actividad del AMPc intracelular , lo que produce, por ejemplo, contracción del músculo cardíaco , relajación del músculo liso y glucogenólisis .

El mecanismo de los adrenorreceptores

La adrenalina o la noradrenalina son ligandos de los receptores α1 , α2 o β-adrenérgicos. El receptor α1 se acopla a Gq , lo que produce un aumento del Ca2 + intracelular y la consiguiente contracción del músculo liso . El receptor α2 , por otro lado, se acopla a Gi , lo que provoca una disminución de la liberación de neurotransmisores, así como una disminución de la actividad del AMPc , lo que resulta en la contracción del músculo liso. El receptor β se acopla a Gs y aumenta la actividad del AMPc intracelular , lo que produce, por ejemplo, contracción del músculo cardíaco , relajación del músculo liso y glucogenólisis . Existen dos grupos principales de adrenorreceptores, α y β, con un total de 9 subtipos:

  • Los receptores α se subdividen en α 1 (un receptor acoplado a G q ) y α 2 ( un receptor acoplado a G i ) [ 8 ].
    • α 1 tiene 3 subtipos: α 1A , α 1B y α 1D [ a ]
    • α 2 tiene 3 subtipos: α 2A , α 2B y α 2C.
  • Los receptores β se subdividen en β 1 , β 2 y β 3 . Los 3 están acoplados a proteínas G s , pero β 2 y β 3 también se acoplan a G i [ 8 ]

G i y G s están vinculados a la adenilil ciclasa . La unión del agonista provoca un aumento en la concentración intracelular del segundo mensajero (G i inhibe la producción de AMPc) . Entre los efectores posteriores del AMPc se encuentra la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), que media algunos de los eventos intracelulares posteriores a la unión de la hormona.

Funciones en circulación

La epinefrina (adrenalina) reacciona con los receptores α y β-adrenérgicos, provocando vasoconstricción y vasodilatación, respectivamente. Si bien los receptores α son menos sensibles a la epinefrina, al activarse en dosis farmacológicas, contrarrestan la vasodilatación mediada por los receptores β-adrenérgicos debido a la mayor cantidad de receptores α1 periféricos . Como resultado, los altos niveles de epinefrina circulante causan vasoconstricción. Sin embargo, en las arterias coronarias ocurre lo contrario: la respuesta de los receptores β2 es mayor que la de los receptores α1 , lo que resulta en una dilatación general con el aumento de la estimulación simpática. A niveles más bajos de epinefrina circulante (secreción fisiológica de epinefrina), predomina la estimulación de los receptores β-adrenérgicos, ya que la epinefrina tiene mayor afinidad por el receptor β2 que por el receptor α1 , produciendo vasodilatación seguida de una disminución de la resistencia vascular periférica. [ 9 ]

Subtipos

El comportamiento del músculo liso varía según su ubicación anatómica. A continuación, se describe de forma general la contracción y relajación del músculo liso. Es importante destacar los efectos diferenciales del aumento de AMPc en el músculo liso en comparación con el músculo cardíaco. El aumento de AMPc favorece la relajación en el músculo liso, mientras que en el músculo cardíaco promueve una mayor contractilidad y frecuencia cardíaca.

receptores α

Los receptores α tienen acciones comunes, pero también efectos individuales. Las acciones comunes (o aún no especificadas por el receptor) incluyen:

Los agonistas α inespecíficos de subtipo (ver acciones arriba) pueden usarse para tratar la rinitis (disminuyen la secreción de moco ). Los antagonistas α inespecíficos de subtipo pueden usarse para tratar el feocromocitoma (disminuyen la vasoconstricción causada por la norepinefrina). [ 8 ]

receptor α 1

Los receptores α1 - adrenérgicos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas Gq. Tras su activación, una proteína G heterotrimérica , Gq , activa la fosfolipasa C (PLC). La PLC escinde el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2 ) , lo que a su vez provoca un aumento del inositol trisfosfato (IP3 ) y del diacilglicerol (DAG). El primero interactúa con los canales de calcio del retículo endoplasmático y sarcoplásmico , modificando así el contenido de calcio en la célula. Esto desencadena todos los demás efectos, incluyendo una prominente corriente de despolarización lenta posterior (sADP) en las neuronas. [ 16 ]

Las acciones del receptor α1 implican principalmente la contracción del músculo liso . Provoca vasoconstricción en muchos vasos sanguíneos , incluidos los de la piel , el sistema gastrointestinal , el riñón ( arteria renal ) [ 17 ] y el cerebro . [ 18 ] Otras áreas de contracción del músculo liso son:

Las acciones también incluyen la glucogenólisis y la gluconeogénesis del tejido adiposo y el hígado ; la secreción de las glándulas sudoríparas y la reabsorción de Na + del riñón . [ 20 ]

Los antagonistas α 1 pueden utilizarse para tratar: [ 8 ]

receptor α 2

El receptor α2 se acopla a la proteína G i/o . [ 21 ] Es un receptor presináptico que ejerce una retroalimentación negativa sobre, por ejemplo, la norepinefrina (NE). Cuando la NE se libera en la sinapsis, ejerce una retroalimentación sobre el receptor α2 , lo que reduce la liberación de NE por parte de la neurona presináptica. Esto disminuye el efecto de la NE. También existen receptores α2 en la membrana del terminal nervioso de la neurona adrenérgica postsináptica.

Las acciones del receptor α 2 incluyen:

Los agonistas α 2 (ver acciones arriba) se pueden usar para tratar: [ 8 ]

Los antagonistas α 2 pueden utilizarse para tratar: [ 8 ]

receptores β

Los agonistas β no específicos de subtipo pueden utilizarse para tratar: [ 8 ]

Los antagonistas β no específicos de subtipo ( bloqueadores beta ) se pueden utilizar para tratar: [ 8 ]

receptor β 1

Las acciones del receptor β 1 incluyen:

receptor β 2

Las acciones del receptor β 2 incluyen:

Los agonistas β 2 (ver acciones arriba) se pueden usar para tratar: [ 8 ]

receptor β 3

Las acciones del receptor β 3 incluyen:

En teoría, los agonistas β3 podrían utilizarse como fármacos para perder peso , pero su uso está limitado por el efecto secundario de los temblores .

Véase también

Notas

  1. 1 2 No existe el receptor α 1C . Existía un subtipo conocido como C, pero se descubrió que era idéntico a uno de los subtipos previamente identificados. Para evitar confusiones, se continuó la nomenclatura con la letra D. Antes de junio de 1995, α 1A se denominaba α 1C . α 1D se denominaba α 1A , α 1D o α 1A/D . [ 33 ]

Referencias

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  5. ↑ Ahlquist RP (junio de 1948). " Un estudio de los receptores adrenotrópicos". The American Journal of Physiology . 153 (3): 586– 600. doi : 10.1152/ajplegacy.1948.153.3.586 . PMID 18882199. S2CID 1518772 .  
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Lecturas adicionales

  • Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ (2007). «Capítulo 11: Transmisión noradrenérgica». Farmacología de Rang y Dale (6.ª  ed.). Elsevier Churchill Livingstone. págs. 169-170 . ISBN  978-0-443-06911-6.
  • Receptores alfa ilustrados
  • Los receptores adrenérgicos
  • Receptores adrenorreceptores: guía farmacológica de la IUPHAR/BPS.
  • Neuroquímica básica: receptores α- y β-adrenérgicos
  • Teoría de la activación de receptores
  • Desensibilización de los receptores β1