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célula alfa

Las células alfa ( células α ) son células endocrinas que se encuentran en los islotes de Langerhans del páncreas . Las células alfa secretan la hormona peptídica glucagón para ...

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Las células alfa ( células α ) son células endocrinas que se encuentran en los islotes de Langerhans del páncreas . Las células alfa secretan la hormona peptídica glucagón para aumentar los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo. [ 1 ]

Descubrimiento

Los islotes de Langerhans fueron descritos por primera vez por Paul Langerhans en su tesis médica en 1869. [ 2 ] Ese mismo año, Édouard Laguesse los nombró en honor a Langerhans. [ 3 ] Al principio, hubo mucha controversia sobre la composición y función de los islotes. [ 3 ] Parecía que todas las células dentro del islote eran iguales, pero histológicamente distintas de las células acinares . [ 3 ] Laguesse descubrió que las células dentro de los islotes de Langerhans contenían gránulos que las distinguían de las células acinares. [ 3 ] También determinó que estos gránulos eran productos del metabolismo de las células que los contenían. [ 3 ] Michael Lane fue quien descubrió en 1907 que las células alfa eran histológicamente diferentes de las células beta. [ 3 ]

Antes de que se descubriera la función de las células alfa, se descubrió la función de su producto metabólico, el glucagón. El descubrimiento de la función del glucagón coincide con el descubrimiento de la función de la insulina . En 1921, Banting y Best estaban probando extractos pancreáticos en perros a los que se les había extirpado el páncreas. Descubrieron que "la hipoglucemia inducida por insulina estaba precedida por una hiperglucemia transitoria, bastante leve..." [ 4 ] A Murlin se le atribuye el descubrimiento del glucagón porque en 1923 sugirió que el efecto hiperglucémico temprano observado por Banting y Best se debía a "un contaminante con propiedades glucogénicas que también propuso llamar 'glucagón', o movilizador de glucosa". [ 4 ] En 1948, Sutherland y de Duve establecieron que las células alfa del páncreas eran la fuente del glucagón. [ 4 ]

Anatomía

Las células alfa son células endocrinas, lo que significa que secretan una hormona, en este caso glucagón. Las células alfa almacenan este glucagón en vesículas secretoras que suelen tener un núcleo electrodenso y un borde exterior grisáceo. [ 1 ] Se cree que las células alfa constituyen aproximadamente el 20 % de las células endocrinas del páncreas. [ 1 ] Las células alfa se encuentran con mayor frecuencia en la cara dorsal del páncreas y muy raramente en la cara ventral. [ 1 ] Las células alfa se encuentran típicamente en los islotes de Langerhans compactos, que a su vez se encuentran típicamente en el cuerpo del páncreas. [ 1 ]

Función

Las células alfa funcionan en el mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre. Las células alfa se estimulan para producir glucagón en respuesta a la hipoglucemia, la epinefrina, los aminoácidos, otras hormonas y los neurotransmisores. [ 5 ]

Secreción de glucagón y control de la gluconeogénesis

El glucagón funciona para indicarle al hígado que inicie la gluconeogénesis , lo que aumenta los niveles de glucosa en la sangre. [ 5 ] El glucagón se une a los receptores de glucagón en las membranas plasmáticas de los hepatocitos (células hepáticas). Esta unión del ligando provoca la activación de la adenilato ciclasa , lo que causa la creación de AMP cíclico (AMPc). [ 6 ] A medida que aumenta la concentración intracelular de AMPc, la proteína quinasa A (PKA) se activa y fosforila el factor de transcripción proteína CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc). [ 6 ] CREB induce entonces la transcripción de la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxilasa (PEPCK). Estas enzimas aumentan la actividad gluconeogénica. [ 6 ] La PKA también fosforila la fosfofructocinasa 2 (PFK2)/fructosa 2,6-bifosfatasa (FBPasa2), inhibiendo la PFK2 y activando la FBPasa2. [ 6 ] Esta inhibición disminuye los niveles intracelulares de fructosa 2,6-bifosfato y aumenta los niveles intracelulares de fructosa 6-fosfato, lo que disminuye la actividad glucolítica y aumenta la actividad gluconeogénica. [ 6 ] La PKA también fosforila la piruvato quinasa, lo que provoca un aumento en los niveles intracelulares de fructosa 1,6-bifosfato y disminuye los niveles intracelulares de piruvato, reduciendo aún más la actividad glucolítica. [ 6 ] La acción más importante de la PKA en la regulación de la gluconeogénesis es la fosforilación de la fosforilasa quinasa, que actúa para iniciar la reacción de glucogenólisis , que es la conversión de glucógeno en glucosa, mediante la conversión de glucógeno en glucosa 1-fosfato. [ 6 ]

Las células alfa también generan péptido similar al glucagón-1 y pueden tener un efecto protector y regenerativo sobre las células beta . Posiblemente puedan transdiferenciarse en células beta para reemplazar las células beta perdidas. [ 7 ]

Regulación de la secreción de glucagón

Existen varios métodos para controlar la secreción de glucagón. El más estudiado es mediante la acción de sensores de glucosa extrapancreáticos, incluidas las neuronas presentes en el cerebro y la médula espinal, que ejercen control sobre las células alfa del páncreas. [ 5 ] También se ha observado que el control indirecto, no neuronal, influye en la secreción de glucagón. [ 5 ]

Control neuronal

El mecanismo más estudiado es el de los sensores de glucosa extrapancreáticos, incluidas las neuronas que se encuentran en el cerebro, que ejercen control sobre las células alfa del páncreas. [ 5 ] El páncreas está controlado tanto por el sistema nervioso simpático como por el parasimpático , aunque el método que utilizan estos dos sistemas para controlarlo parece ser diferente. [ 8 ]

El control simpático del páncreas parece originarse en las fibras preganglionares simpáticas en la médula espinal torácica inferior y lumbar. [ 9 ] Según Travagli et al. "los axones de estas neuronas salen de la médula espinal a través de las raíces ventrales y suministran a los ganglios paravertebrales de la cadena simpática a través de ramas comunicantes de los nervios torácicos y lumbares, o a los ganglios celíaco y mesentérico a través de los nervios esplácnicos . Las neuronas catecolaminérgicas de estos ganglios inervan los ganglios intrapancreáticos, los islotes y los vasos sanguíneos..." [ 9 ] La naturaleza exacta del efecto de la activación simpática sobre el páncreas ha sido difícil de discernir. Sin embargo, se conocen algunas cosas. Parece que la estimulación del nervio esplácnico reduce los niveles plasmáticos de insulina posiblemente a través de la acción de los receptores adrenérgicos α2 en las células beta. [ 9 ] También se ha demostrado que la estimulación del nervio esplácnico aumenta la secreción de glucagón. [ 9 ] Ambos hallazgos sugieren que la estimulación simpática del páncreas tiene como objetivo mantener los niveles de glucosa en sangre durante un estado de mayor excitación. [ 9 ]

El control parasimpático del páncreas parece originarse en el nervio vago . [ 8 ] La estimulación eléctrica y farmacológica del nervio vago aumenta la secreción de glucagón e insulina en la mayoría de las especies de mamíferos, incluidos los humanos. Esto sugiere que la función del control parasimpático es mantener una concentración normal de glucosa en sangre en condiciones normales. [ 8 ]

Control no neuronal

Se ha descubierto que el control no neuronal es una regulación paracrina indirecta a través de iones, hormonas y neurotransmisores. Se ha observado que el zinc, la insulina, la serotonina , el ácido γ-aminobutírico y el γ-hidroxibutirato , todos liberados por las células beta del páncreas, suprimen la producción de glucagón en las células alfa. [ 5 ] Las células delta también liberan somatostatina , la cual inhibe la secreción de glucagón. [ 5 ]

El zinc es secretado simultáneamente con la insulina por las células beta del páncreas. Se ha propuesto que actúa como una señal paracrina para inhibir la secreción de glucagón en las células alfa. El transportador de zinc ZnT8 transporta el zinc tanto a las células alfa como a las beta . Este canal proteico permite que el zinc atraviese la membrana plasmática e ingrese a la célula. Cuando la expresión de ZnT8 es baja, se observa un marcado aumento en la secreción de glucagón. Cuando la expresión de ZnT8 es alta, se observa una marcada disminución en la secreción de glucagón. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual el zinc inhibe la secreción de glucagón. [ 10 ]

Se ha demostrado que la insulina funciona como una señal paracrina para inhibir la secreción de glucagón por las células alfa. [ 11 ] Sin embargo, esto no ocurre a través de una interacción directa. Parece que la insulina inhibe la secreción de glucagón mediante la activación de las células delta para secretar somatostatina. [ 12 ] La insulina se une a SGLT2, lo que provoca un aumento en la captación de glucosa por las células delta. SGLT2 es un simportador de sodio y glucosa , lo que significa que transporta iones de glucosa y sodio a través de la membrana simultáneamente y en la misma dirección. Este influjo de iones de sodio, en las condiciones adecuadas, puede provocar una despolarización a través de la membrana. Esto abre los canales de calcio, lo que provoca un aumento en los niveles intracelulares de calcio. Este aumento en la concentración de calcio en el citosol activa los receptores de rianodina en el retículo endoplasmático , lo que provoca la liberación de más calcio al citosol. Este aumento de calcio provoca la secreción de somatostatina por las células delta. [ 12 ]

La somatostatina inhibe la secreción de glucagón mediante la activación del SSTR2 , una proteína unida a la membrana que, al activarse, provoca una hiperpolarización de la membrana. Esta hiperpolarización causa el cierre de los canales de calcio dependientes de voltaje, lo que conlleva una disminución de los niveles de calcio intracelular. Esto provoca una disminución de la exocitosis. En el caso de las células alfa, esto causa una disminución de la secreción de glucagón. [ 13 ]

La serotonina inhibe la secreción de glucagón a través de sus receptores en la membrana plasmática de las células alfa. Las células alfa poseen receptores 5-HT1f que se activan al unirse a la serotonina. Una vez activados, estos receptores suprimen la acción de la adenilil ciclasa, lo que a su vez suprime la producción de AMPc. La inhibición de la producción de AMPc, a su vez, suprime la secreción de glucagón. [ 5 ] La serotonina se considera una señal paracrina debido a la proximidad de las células beta a las células alfa. [ 14 ]

La glucosa también puede influir de forma directa en la secreción de glucagón. Esto se debe a la influencia del ATP. Las concentraciones celulares de ATP reflejan directamente la concentración de glucosa en la sangre. Si la concentración de ATP disminuye en las células alfa, esto provoca el cierre de los canales de iones de potasio en la membrana plasmática. Esto causa una despolarización a través de la membrana, lo que provoca la apertura de los canales de iones de calcio, permitiendo que el calcio entre en la célula. Este aumento en la concentración celular de calcio hace que las vesículas secretoras que contienen glucagón se fusionen con la membrana plasmática, provocando así la secreción de glucagón por el páncreas. [ 5 ]

Importancia médica

Se ha demostrado que los altos niveles de secreción de glucagón están implicados tanto en la diabetes tipo I como en la tipo II . De hecho, los altos niveles de glucagón plasmático se consideran un signo temprano del desarrollo de ambas diabetes. [ 15 ]

Diabetes tipo I

Se cree que los altos niveles de glucagón y la falta de producción de insulina son los principales desencadenantes de los problemas metabólicos asociados con la diabetes tipo I , en particular el mantenimiento de niveles normales de glucosa en sangre, la formación de cuerpos cetónicos y la formación de urea. [ 16 ] Un hallazgo notable es que la respuesta del glucagón a la hipoglucemia está completamente ausente en pacientes con diabetes tipo I. [ 16 ] Las concentraciones persistentemente altas de glucagón en sangre pueden conducir a cetoacidosis diabética, [ 16 ] que es cuando las cetonas provenientes de la degradación de lípidos se acumulan en la sangre, lo que puede conducir a niveles peligrosamente bajos de glucosa en sangre, niveles bajos de potasio y, en casos extremos, edema cerebral. [ 17 ] Se ha propuesto que la razón de los altos niveles de glucagón encontrados en el plasma de pacientes con diabetes tipo I es la ausencia de células beta que producen insulina y el efecto recíproco que esto tiene sobre las células delta y la secreción de somatostatina. [ 16 ]

Diabetes tipo II

Los pacientes con diabetes tipo II presentan niveles elevados de glucagón durante el ayuno y después de comer. [ 18 ] Estos niveles elevados de glucagón sobreestimulan al hígado para que realice gluconeogénesis, lo que provoca niveles elevados de glucosa en sangre. [ 18 ] Los niveles persistentemente altos de glucosa en sangre pueden causar daño orgánico, neuropatía, ceguera, problemas cardiovasculares y problemas óseos y articulares. [ 19 ] No está del todo claro por qué los niveles de glucagón son tan altos en pacientes con diabetes tipo II. Una teoría es que las células alfa se han vuelto resistentes a los efectos inhibidores de la glucosa y la insulina y no responden adecuadamente a ellos. [ 18 ] Otra teoría es que la estimulación nutricional del tracto gastrointestinal, y por lo tanto la secreción del polipéptido inhibidor gástrico y del péptido similar al glucagón-1 , es un factor muy importante en la elevada secreción de glucagón. [ 18 ]

En otras especies

Existe mucha controversia acerca de los efectos de varios derivados de la artemisinina en la diferenciación de células α a células β en roedores y peces cebra . [ 43 ] Li et al. , 2017 encuentran que la artemisinina misma fuerza la conversión α⇨β en roedores (a través de gephyrin ) [ 45 ] y peces cebra [ 46 ] mientras que Ackermann et al. , 2018 encuentran que el artesunato no lo hace [ 48 ] y van der Meulen et al. , 2018 encuentran la misma ausencia de efecto para el arteméter [ 49 ] (aunque el arteméter sí inhibe ARX ). [ 50 ] (Shin et al. , 2019 tampoco encuentran tal efecto para el GABA en el macaco rhesus , aunque el GABA no es una artemisinina pero tiene una acción relacionada.) [ 51 ] Tanto Eizirik y Gurzov 2018 [ 33 ] como Yi et al. , 2020 [ 36 ] consideran posible que todos estos sean resultados legítimamente variables de diferentes combinaciones de sustancia, sujeto y entorno. Por otro lado, un gran número de revisores [ 52 ] no están seguros de si estos son efectos separados, sino que cuestionan la validez de Li basándose en Ackermann y van der Meulen; tal vez los agonistas del receptor GABA en su conjunto no sean β-celulares. [ 53 ] Coppieters et al. , 2020 va más allá, destacando a Ackermann y van der Meulen como publicaciones que capturan un resultado científico irreplicable , Li. [ 47 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

  • Quesada, Iván; Tudurí, Eva; Ripoll, Cristina; Nadal, Ángel (1 de octubre de 2008). "Fisiología de las células α pancreáticas y la secreción de glucagón: papel en la homeostasis de la glucosa y la diabetes" . Revista de Endocrinología . 199 (1): 5– 19. doi : 10.1677/JOE-08-0290 . ISSN 0022-0795 . PMID 18669612 .  
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