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Gephyrina

La gefirina es una proteína que en humanos está codificada por el gen GPHN . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Este gen codifica una proteína de ensamblaje neuronal que ancla los re...

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La gefirina es una proteína que en humanos está codificada por el gen GPHN . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Este gen codifica una proteína de ensamblaje neuronal que ancla los receptores de neurotransmisores inhibidores al citoesqueleto postsináptico mediante una unión de alta afinidad a un dominio de subunidad del receptor y a dímeros de tubulina . En tejidos no neuronales, la proteína codificada también es necesaria para la biosíntesis del cofactor de molibdeno . Las mutaciones en este gen pueden estar asociadas con la hiperekplexia y también provocar deficiencia del cofactor de molibdeno .

Gene

Se han descrito numerosas variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican diferentes isoformas; sin embargo, actualmente se desconoce la naturaleza de longitud completa de todas las variantes de transcripción. [ 8 ]

La producción de variantes de empalme alternativo se ve afectada por regiones no codificantes dentro del gen. Existen dos variantes principales y muy diferentes entre las poblaciones humanas en estas regiones reguladoras, denominadas "yin" y "yang". [ 10 ]

Función

La gefirina es una proteína multifuncional de 93 kDa que forma parte de la red proteica postsináptica de las sinapsis inhibitorias . Consta de tres dominios : el dominio G N-terminal, el dominio E C-terminal y un gran dominio conector no estructurado que los une. Si bien existen estructuras disponibles para los dominios G trimérico y E dimérico, no se dispone de la estructura de la proteína completa, posiblemente debido a la gran región no estructurada que dificulta su cristalización. Sin embargo, un estudio reciente de la gefirina completa mediante dispersión de rayos X de ángulo pequeño muestra que forma predominantemente trímeros y que, debido a su larga región conectora, puede existir en un estado compacto o en dos estados extendidos. [ 11 ]

Estructura neuronal

La tinción positiva de anticuerpos para gefirina en una sinapsis es, en la mayoría de los casos, consistente con la presencia de receptores de glicina y/o GABA A. Sin embargo, pueden ocurrir algunas excepciones, como en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal , donde la gefirina está ausente a pesar de la presencia de receptores GABA A. [ 9 ] La gefirina se considera una proteína de andamiaje principal en las sinapsis inhibitorias, análoga en su función a la de PSD-95 en las sinapsis glutamatérgicas . [ 12 ] [ 13 ] La gefirina se identificó por su interacción con el receptor de glicina , la principal proteína receptora de las sinapsis inhibitorias en la médula espinal y el tronco encefálico. Además de su interacción con el receptor de glicina, publicaciones recientes han demostrado que la gefirina también interactúa con el bucle intracelular entre las hélices transmembrana TM3 y TM4 de las subunidades alfa y beta del receptor GABA A. [ 14 ]

La gefirina desplaza los receptores GABA del complejo GABARAP / P130 y luego los transporta a la sinapsis. [ 15 ] Una vez en la sinapsis, la proteína se une a la colibistina [ 16 ] y a la neuroligina 2. [ 17 ] En las células, la gefirina parece formar oligómeros de al menos tres subunidades. Se han descrito varias variantes de empalme que impiden esta oligomerización sin afectar la afinidad por los receptores. Sin embargo, afectan la composición de las sinapsis inhibitorias e incluso pueden desempeñar un papel en enfermedades como la epilepsia. [ 18 ]

Biosíntesis de Moco

La proteína gephyrin también es necesaria para la inserción de molibdeno en la molibdopterina . En el penúltimo paso, el dominio G N-terminal adenila la forma apo de la molibdopterina para formar la molibdopterina adenilada intermedia ( molibdopterina adenililtransferasa ). En el paso final, el dominio E C-terminal cataliza la desadenilación y también el mecanismo de inserción del metal ( molibdopterina molibdenotransferasa ). [ 19 ]

Importancia clínica

Se ha descubierto que las personas con epilepsia del lóbulo temporal presentan niveles anormalmente bajos de gefirina en sus lóbulos temporales. [ 20 ] En modelos animales, la ausencia total de gefirina provoca rigidez muscular y la muerte inmediatamente después del nacimiento. La rigidez muscular también es un síntoma de la enfermedad del sobresalto , que puede ser causada por una mutación en el gen de la gefirina. Y si una persona produce autoanticuerpos contra la gefirina, esto puede incluso provocar el síndrome de la persona rígida . [ 18 ]

Secuencias Yin-Yang

Secuencias de ADN Yin-Yang que abarcan el gen de la gefirina humana . Los haplotipos Yin-Yang surgen cuando un segmento de ADN evoluciona para presentar dos formas divergentes. Esta imagen muestra los estados de aproximadamente 1000 marcadores en la región genómica centrada en la gefirina para 934 individuos de ocho poblaciones globales. Los humanos poseen pares de cromosomas, por lo que cada individuo tiene dos copias del gen de la gefirina . Las líneas horizontales azul oscuro y rojo en la región Yin-Yang representan individuos que portan dos haplotipos Yin y dos haplotipos Yang, respectivamente, y el azul claro representa individuos que portan un haplotipo Yin y un haplotipo Yang.

En algún momento de la historia humana, hubo una secuencia de ADN que abarcaba la gefirina que se dividió y siguió dos caminos evolutivos divergentes. [ 10 ] Este tipo de divisiones pueden ocurrir cuando dos poblaciones se aíslan entre sí o cuando una región cromosómica no experimenta eventos de recombinación . Las dos secuencias que se separaron de la secuencia ancestral adquirieron cada una más de cien mutaciones que posteriormente se volvieron comunes. Esto sucedió en un tiempo relativamente corto en escala evolutiva, ya que cientos de mutaciones se fijaron en secuencias 'yin' y 'yang' distintas antes de la migración humana a Asia. Se ha informado que actualmente los asiáticos poseen casi la misma cantidad de secuencias yin y yang, y las poblaciones globales que representan cada ancestro humano principal poseen ambas secuencias. [ 10 ] La existencia de este patrón masivo yin-yang sugiere que dos caminos evolutivos completamente divergentes progresaron rápidamente durante la historia humana, presumiblemente logrando el objetivo común de mejorar la regulación de la gefirina .

Interacciones

Se ha demostrado que GPHN interactúa con la diana de rapamicina en mamíferos [ 6 ] y ARHGEF9 . [ 16 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000171723 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000047454 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Prior P, Schmitt B, Grenningloh G, Pribilla I, Multhaup G, Beyreuther K, Maulet Y, Werner P, Langosch D, Kirsch J (julio de 1992). "Estructura primaria y variantes de empalme alternativo de la gefirina, una proteína de enlace putativa entre el receptor de glicina y la tubulina" . Neuron . 8 (6): 1161–70 . doi : 10.1016/0896-6273(92)90136-2 . PMID 1319186 . 
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  7. ↑ Fritschy JM, Harvey RJ, Schwarz G (mayo de 2008). "Gephyrin: ¿dónde estamos, hacia dónde vamos?". Trends Neurosci . 31 (5): 257– 64. doi : 10.1016/j.tins.2008.02.006 . PMID 18403029. S2CID 6885626 .  
  8. 1 2 "Gen Entrez: GPHN gephyrin" .
  9. 1 2 Lorenzo LE, Godin AG, Wang F, St-Louis M, Carbonetto S, Wiseman PW, Ribeiro-da-Silva A, De Koninck Y (junio de 2014). "Los cúmulos de gefirina están ausentes de las terminales aferentes primarias de pequeño diámetro a pesar de la presencia de receptores GABA A " . J. Neurosci . 34 (24): 8300– 17. doi : 10.1523/JNEUROSCI.0159-14.2014 . PMC 6608243. PMID 24920633 .  
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Lecturas adicionales

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  • Reiss J, Johnson JL (2003). " Mutaciones en los genes biosintéticos del cofactor de molibdeno MOCS1, MOCS2 y GEPH" . Hum. Mutat . 21 (6): 569– 76. doi : 10.1002/humu.10223 . PMID 12754701. S2CID 41013043 .  
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  • Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, Wagner L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T, Max SI, Wang J, Hsieh F, Diatchenko L, Marusina K, Farmer AA, Rubin GM, Hong L, Stapleton M, Soares MB, Bonaldo MF, Casavant TL, Scheetz TE, Brownstein MJ, Usdin TB, Toshiyuki S, Carninci P, Prange C, Raha SS, Loquellano NA, Peters GJ, Abramson RD, Mullahy SJ, Bosak SA, McEwan PJ, McKernan KJ, Malek JA, Gunaratne PH, Richards S, Worley KC, Hale S, García AM, Gay LJ, Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG, Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (2003). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias completas de ADNc humano y de ratón" . Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 99 (26): 16899– 903. Código bibliográfico : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/ pnas.242603899 . PMC 139241. PMID 12477932 .  
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