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Anfotericina B

La anfotericina B es un medicamento antimicótico utilizado para infecciones fúngicas graves y leishmaniasis . [ 3 ] Las infecciones fúngicas que se utilizan para tratar incluyen...

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La anfotericina B es un medicamento antimicótico utilizado para infecciones fúngicas graves y leishmaniasis . [ 3 ] Las infecciones fúngicas que se utilizan para tratar incluyen mucormicosis , aspergilosis , blastomicosis , candidiasis , coccidioidomicosis y criptococosis . [ 4 ] A veces se utiliza como fármaco de último recurso para la meningoencefalitis amebiana primaria . Para ciertas infecciones se administra con flucitosina . [ 5 ] Generalmente se administra por vía intravenosa . [ 4 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen una reacción con fiebre , escalofríos y dolores de cabeza poco después de la administración del medicamento, así como problemas renales . [ 4 ] Pueden ocurrir síntomas alérgicos, incluida la anafilaxia . [ 4 ] Otros efectos secundarios graves incluyen niveles bajos de potasio en sangre y miocarditis (inflamación del corazón). [ 3 ] Parece ser relativamente seguro durante el embarazo . [ 4 ] Existe una formulación lipídica que tiene un menor riesgo de efectos secundarios. [ 4 ] Pertenece a la clase de medicamentos poliénicos y actúa en parte interfiriendo con la membrana celular del hongo. [ 3 ] [ 4 ]

La anfotericina B fue aislada de Streptomyces nodosus en 1955 en el Instituto Squibb de Investigación Médica a partir de cultivos aislados del estreptomiceto obtenido del lecho del río Orinoco en esa región de Venezuela [ 6 ] y comenzó a usarse en medicina en 1958. [ 7 ] [ 8 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 9 ] Está disponible como medicamento genérico . [ 4 ] [ 10 ]

Usos médicos

Antifúngico

Uno de los principales usos de la anfotericina  B es el tratamiento de una amplia gama de infecciones fúngicas sistémicas . Debido a sus extensos efectos secundarios, a menudo se reserva para infecciones graves en pacientes críticos o inmunocomprometidos . Se considera la terapia de primera línea para infecciones invasivas por mucormicosis , meningitis criptocócica y ciertas infecciones por Aspergillus y Candida . [ 11 ] [ 12 ] Ha sido un fármaco altamente eficaz durante más de cincuenta años, en gran parte porque tiene una baja incidencia de resistencia a los medicamentos en los patógenos que trata. Esto se debe a que la  resistencia a la anfotericina B requiere sacrificios por parte del patógeno que lo hacen susceptible al entorno del huésped y demasiado débil para causar infección. [ 13 ]

Antiprotozoario

La anfotericina B se utiliza para infecciones protozoarias potencialmente mortales como la leishmaniasis visceral [ 14 ] y la meningoencefalitis amebiana primaria . [ 15 ]

Espectro de susceptibilidad

La siguiente tabla muestra la  susceptibilidad a la anfotericina B de varios hongos de importancia médica.

Formulaciones disponibles

Intravenoso

La anfotericina B sola es insoluble en solución salina normal a un pH de 7. Por lo tanto, se han ideado varias formulaciones para mejorar su biodisponibilidad intravenosa. [ 19 ] Las formulaciones lipídicas de anfotericina  B no son más efectivas que las formulaciones convencionales, aunque algunas evidencias sugieren que podrían ser mejor toleradas y tener menos efectos adversos. [ 20 ]

desoxicolato

La formulación original utiliza desoxicolato de sodio para mejorar la solubilidad. [ 17 ] El desoxicolato de anfotericina  B (ABD) se administra por vía intravenosa . [ 21 ] Como formulación original de anfotericina, a menudo se la denomina anfotericina "convencional". [ 22 ]

Liposomal

Para mejorar la tolerabilidad de la anfotericina y reducir su toxicidad, los investigadores desarrollaron varias formulaciones lipídicas. [ 17 ] Se ha observado que las formulaciones liposomales tienen menor toxicidad renal que el desoxicolato, [ 23 ] [ 24 ] y menos reacciones relacionadas con la infusión. [ 17 ] Son más caras que  el desoxicolato de anfotericina B. [ 25 ]

AmBisome (anfotericina  B liposomal; LAMB) es una formulación liposomal de anfotericina  B para inyección y consiste en una mezcla de fosfatidilcolina , colesterol y distearoilfosfatidilglicerol que en medios acuosos se organizan espontáneamente en vesículas unilamelares que contienen anfotericina  B. [ 17 ] [ 26 ] Fue desarrollada por NeXstar Pharmaceuticals (adquirida por Gilead Sciences en 1999). Fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1997. [ 27 ] Es comercializada por Gilead en Europa y licenciada a Astellas Pharma (anteriormente Fujisawa Pharmaceuticals) para su comercialización en los EE. UU., y a Sumitomo Pharmaceuticals en Japón. [ 28 ]

Formulaciones de complejos lipídicos

También se encuentran disponibles varias preparaciones de complejos lipídicos. Abelcet fue aprobado por la FDA en 1995. [ 29 ] Consiste en anfotericina  B y dos lípidos en una proporción 1:1 que forman grandes estructuras en forma de cinta. [ 17 ] Amphotec es un complejo de anfotericina y colesteril sulfato de sodio en una proporción 1:1. Dos moléculas de cada uno forman un tetrámero que se agrega en brazos espirales sobre un complejo en forma de disco. [ 26 ] Fue aprobado por la FDA en 1996. [ 29 ]

Por boca

Existe una preparación oral, pero no está ampliamente disponible. [ 30 ] La naturaleza anfipática de la anfotericina, junto con su baja solubilidad y permeabilidad, ha planteado importantes obstáculos para la administración oral debido a su baja biodisponibilidad . En el pasado se había utilizado para infecciones fúngicas de la superficie del tracto gastrointestinal, como la candidiasis oral , pero ha sido reemplazada por otros antifúngicos como la nistatina y el fluconazol . [ 31 ]

Sin embargo, recientemente, nuevos sistemas de administración de fármacos nanoparticulados como AmbiOnp, [ 32 ] nanosuspensiones, sistemas de administración de fármacos basados ​​en lípidos, incluidos cochleatos, sistemas de administración de fármacos autoemulsionables, [ 33 ] nanopartículas lipídicas sólidas [ 32 ] y nanopartículas poliméricas [ 34 ] —como la anfotericina  B en nanopartículas de copolímero de coglicólido de polilactida pegilada [ 35 ] — han demostrado potencial para la formulación oral de anfotericina  B. [ 36 ] La anfotericina oral de nanocristales lipídicos de Matinas Biopharma es la que está más avanzada, habiendo completado con éxito un  ensayo clínico de fase 2 en meningitis criptocócica. [ 37 ]

Efectos secundarios

La anfotericina B es bien conocida por sus efectos secundarios graves y potencialmente letales , lo que le ha valido el apodo de "anfoterrible". [ 38 ] [ 39 ] Muy a menudo, provoca una reacción grave poco después de la infusión (entre 1 y 3 horas), que consiste en fiebre alta, escalofríos, hipotensión , anorexia , náuseas , vómitos , dolor de cabeza , disnea y taquipnea , somnolencia y debilidad generalizada. Los escalofríos y fiebres violentas han hecho que el fármaco sea apodado "shake and bake". [ 40 ] [ 41 ] La etiología precisa de la reacción no está clara, aunque puede implicar un aumento de la síntesis de prostaglandinas y la liberación de citocinas de los macrófagos . [ 42 ] [ 43 ] Las formulaciones de desoxicolato (ABD) también pueden estimular la liberación de histamina de los mastocitos y basófilos . [ 44 ] Las reacciones a veces remiten con aplicaciones posteriores del fármaco. Esta respuesta febril casi universal exige una determinación profesional crucial (y de difícil diagnóstico) para determinar si la aparición de fiebre alta es un síntoma novedoso de una enfermedad de rápida progresión o simplemente el efecto del fármaco. Para disminuir la probabilidad y la gravedad de los síntomas, las dosis iniciales deben ser bajas y aumentarse lentamente. El paracetamol , la petidina , la difenhidramina y la hidrocortisona se han utilizado para tratar o prevenir el síndrome, pero el uso profiláctico de estos fármacos suele estar limitado por la condición del paciente. [ 45 ]

La anfotericina B administrada por vía intravenosa  en dosis terapéuticas también se ha asociado con daño multiorgánico. El daño renal , incluida la acidosis tubular renal  tipo I (distal) , es un efecto secundario frecuentemente reportado y puede ser grave y/o irreversible. [ 46 ] Se ha reportado menor toxicidad renal con formulaciones liposomales (como AmBisome) y se ha convertido en la opción preferida en pacientes con daño renal preexistente. [ 47 ] [ 48 ] La integridad del liposoma se ve alterada cuando se une a la pared celular del hongo, pero no se ve afectada por la membrana celular de los mamíferos, [ 49 ] por lo que la asociación con liposomas disminuye la exposición de los riñones a la anfotericina B, lo que explica sus efectos menos nefrotóxicos. [ 50 ] 

Además, también son comunes los desequilibrios electrolíticos como la hipopotasemia y la hipomagnesemia . [ 51 ] En el hígado, son comunes el aumento de las enzimas hepáticas y la hepatotoxicidad (hasta insuficiencia hepática fulminante inclusive). En el sistema circulatorio, se han notificado varias formas de anemia y otras discrasias sanguíneas ( leucopenia , trombocitopenia ), arritmias cardíacas graves (incluida la fibrilación ventricular ) e incluso insuficiencia cardíaca franca . También son posibles reacciones cutáneas, con erupción y picazón que ocurren en aproximadamente el 17% de los pacientes; en casos raros, puede causar una reacción cutánea grave conocida como erupción cutánea inducida por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). [ 52 ] [ 53 ]

En casos muy raros, también se ha demostrado que la anfotericina B causa ototoxicidad reversible, provocando tinnitus , vértigo y pérdida auditiva transitoria. Si bien solo se han reportado unos pocos casos, la pérdida auditiva fue transitoria en todos ellos, observándose una mejoría en la audición dos semanas después de suspender el medicamento. [ 54 ] [ 55 ]

El análogo AM-2-19 ha sido diseñado para ser menos tóxico para los riñones. [ 56 ]

Interacciones

Pueden producirse interacciones farmacológicas cuando la anfotericina  B se administra conjuntamente con los siguientes agentes: [ 57 ]

  • Flucitosina : La toxicidad de la flucitosina aumenta, lo que permite utilizar una dosis menor de anfotericina  B. La anfotericina  B también puede facilitar la entrada de la flucitosina en la célula fúngica al interferir con la permeabilidad de la membrana celular fúngica.
  • Diuréticos o cisplatino : Mayor toxicidad renal y mayor riesgo de hipopotasemia.
  • Corticosteroides : Mayor riesgo de hipopotasemia.
  • Antifúngicos imidazólicos : La anfotericina  B puede antagonizar la actividad del ketoconazol y el miconazol . Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción.
  • Agentes bloqueadores neuromusculares :  La hipopotasemia inducida por anfotericina B puede potenciar los efectos de ciertos agentes paralizantes.
  • Foscarnet , ganciclovir , tenofovir , adefovir : El riesgo de efectos secundarios hematológicos y renales de la anfotericina  B está aumentado.
  • Zidovudina : Aumentó el riesgo de toxicidad renal y hematológica.
  • Otros fármacos nefrotóxicos (como los aminoglucósidos): Mayor riesgo de daño renal grave.
  • Fármacos citostáticos: Mayor riesgo de daño renal, hipotensión y espasmos de las vías respiratorias.
  • Transfusión de leucocitos: Existe riesgo de que se produzca daño pulmonar. Deje un intervalo entre la administración de anfotericina  B y la transfusión, y controle la función pulmonar.

Mecanismo de acción

La anfotericina B se une al ergosterol , un componente de las membranas celulares de los hongos, formando poros que provocan una rápida fuga de iones monovalentes ( K + , Na + , H + y Cl− ) y la consiguiente muerte de la célula fúngica. Este es  el efecto principal de la anfotericina B como agente antifúngico. [ 58 ] [ 59 ] Se ha descubierto que el complejo bimolecular anfotericina B/ergosterol que mantiene estos poros se estabiliza mediante interacciones de Van der Waals. [ 60 ] Los investigadores han encontrado evidencia de que la anfotericina  B también causa estrés oxidativo dentro de la célula fúngica, [ 50 ] pero aún no está claro en qué medida este daño oxidativo contribuye a la eficacia del fármaco. [ 58 ] La adición de captadores de radicales libres o antioxidantes puede conducir a la resistencia a la anfotericina en algunas especies, como Scedosporium prolificans , [ 61 ] sin afectar la pared celular. [ 62 ] [ 63 ]

Se conocen dos anfotericinas, la anfotericina  A y la anfotericina  B, pero solo la B se utiliza clínicamente, ya que es significativamente más activa in vivo . La anfotericina  A es casi idéntica a la anfotericina  B (tiene un doble enlace C=C entre los carbonos 27 y 28), pero tiene poca actividad antifúngica. [ 19 ]

Mecanismo de toxicidad

Las membranas de mamíferos y hongos contienen esteroles, un objetivo principal de la anfotericina  B. Debido a que las membranas de mamíferos y hongos son similares en estructura y composición, este es uno de los mecanismos por los cuales la anfotericina  B causa toxicidad celular.  Las moléculas de anfotericina B pueden formar poros tanto en la membrana del huésped como en la membrana del hongo. Este deterioro en la función de barrera de la membrana puede tener efectos letales. [ 50 ] [ 64 ] [ 65 ] El ergosterol, el esterol fúngico, es más sensible a la anfotericina  B que el colesterol, el esterol común de los mamíferos. La reactividad con la membrana también depende de la concentración de esteroles. [ 66 ] Las bacterias no se ven afectadas ya que sus membranas celulares generalmente no contienen esteroles. [ 67 ] [ 68 ]

La administración de anfotericina B está limitada por la toxicidad relacionada con la infusión. Se cree que esto se debe a la producción inmunitaria innata de citocinas proinflamatorias. [ 64 ] [ 68 ]

Biosíntesis

La ruta natural de síntesis incluye componentes de la policétido sintasa (PKS). [ 69 ] Las cadenas de carbono de la anfotericina  B se ensamblan a partir de dieciséis unidades de acetato 'C2' y tres unidades de propionato 'C3' mediante síntesis de policétidos. [ 70 ] La biosíntesis de policétidos comienza con la condensación descarboxilativa de una unidad extensora de ácido dicarboxílico con una unidad acilo de inicio para formar un intermedio β-cetoacilo. Una serie de reacciones de Claisen construye la cadena en crecimiento. Las unidades extensoras se cargan en el dominio ACP actual mediante la acetiltransferasa (AT) dentro de cada módulo. El grupo de elongación unido al ACP reacciona en una condensación de Claisen con la cadena de policétido unida a KS. Las enzimas cetorreductasa (KR), deshidratasa (DH) y enoil reductasa (ER) también pueden estar presentes para formar alcohol, enlaces dobles o enlaces simples. [ 71 ] Tras la ciclación, el núcleo de macrolactona sufre modificaciones adicionales mediante hidroxilación, metilación y glicosilación. Se desconoce el orden de estos tres procesos posteriores a la ciclación. [ 71 ]

Historia

Originalmente se extrajo de Streptomyces nodosus , una bacteria filamentosa , en 1955, en el Instituto Squibb de Investigación Médica a partir de cultivos de un estreptomiceto no descrito aislado del suelo recolectado en la región del río Orinoco en Venezuela . [ 19 ] [ 72 ] Se aislaron dos sustancias antifúngicas del cultivo de suelo, anfotericina A y anfotericina B, pero la B tenía mejor actividad antifúngica. Durante décadas, siguió siendo la única terapia eficaz para la enfermedad fúngica invasiva hasta el desarrollo de los antifúngicos azólicos a principios de la década de 1980. [ 21 ]  

Su estructura estereoquímica completa se determinó en 1970 mediante una estructura de rayos X del derivado N-iodoacetilo. [ 70 ] La primera síntesis de la forma enantiomérica natural del compuesto fue lograda en 1987 por KC Nicolaou . [ 73 ]

La anfotericina B se utilizó para tratar a un paciente con coccidioidomicosis diseminada que ingresó en el Hospital del Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos en Seattle, Washington, el 16 de enero de 1957. "Su evolución fue rápidamente desfavorable, con un pronóstico sombrío, manifestado por hemocultivos positivos, aumento de los títulos de fijación del complemento y falta de reacción cutánea a la coccidioidina intradérmica.  Se inició el tratamiento con anfotericina B ocho semanas después del inicio de la enfermedad. Posteriormente, se observó una notable mejoría, tanto objetiva como subjetiva. Un seguimiento de catorce meses tras la interrupción del fármaco reveló la estabilización de todos los análisis de laboratorio, excepto por una nueva elevación del título de fijación del complemento de 1:16 a 1:32. El paciente permaneció completamente asintomático, salvo por la producción de esputo con algunas esférulas. El efecto clínico de este fármaco en este paciente ha sido muy alentador y concuerda con los resultados obtenidos por otros. El efecto duradero del fármaco parece confirmarse por el completo bienestar del paciente tras la interrupción del tratamiento. catorce meses de cese del tratamiento. Es razonable suponer que este fármaco desempeñará un papel importante en el tratamiento específico de esta enfermedad." [ 74 ]

Formulaciones

Es un subgrupo de los antibióticos macrólidos y presenta elementos estructurales similares. [ 75 ] Actualmente, el fármaco está disponible en diversas presentaciones: como complejo convencional con deoxicolato de sodio (ABD), como complejo de sulfato de colesterilo (ABCD), como complejo lipídico (ABLC) y como formulación liposomal (LAMB). Estas últimas formulaciones se han desarrollado para mejorar la tolerabilidad y disminuir la toxicidad, pero pueden presentar características farmacocinéticas  considerablemente diferentes en comparación con la anfotericina B convencional. [ 17 ]

Nombres

El nombre de la anfotericina proviene de las propiedades anfóteras de la sustancia química . [ 76 ]

Se conoce comercialmente como Fungilin, Fungizone, Abelcet, AmBisome, Fungisome, Amphocil, Amphotec y Halizon. [ 77 ]

Referencias

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