Anagrelida

Anagrelida (Agrylin/Xagrid, Shire y Thromboreductin, AOP Orphan Pharmaceuticals AG) es un fármaco utilizado para el tratamiento de la trombocitosis esencial (también conocida como trombocitemia esencial) o sobreproducción de plaquetas sanguíneas. También se ha utilizado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica . ^{[ 2 ]}

La anagrelida de liberación controlada (GALE-401) se encuentra en ensayos clínicos de fase III por Galena Biopharma para el tratamiento de la trombocitosis esencial. ^{[ 3 ]}

Anagrelida se utiliza para tratar la trombocitosis esencial , especialmente cuando el tratamiento actual del paciente es insuficiente. ^{[ 4 ]} Los pacientes con trombocitosis esencial que son aptos para recibir anagrelida suelen cumplir uno o más de los siguientes factores: ^{[ 5 ] [ 6 ]}

• mayores de 60 años
• recuento de plaquetas superior a 1000 mil millones/ L
• antecedentes de trombosis

Según un ensayo aleatorizado del Consejo de Investigación Médica de 2005 , la combinación de hidroxiurea con aspirina es superior a la combinación de anagrelida y aspirina para el tratamiento inicial de la trombocitosis esencial. El grupo tratado con hidroxiurea presentó una menor probabilidad de mielofibrosis , trombosis arterial y hemorragia , pero una tasa ligeramente mayor de trombosis venosa . ^{[ 4 ]} La anagrelida puede ser útil cuando la hidroxiurea resulta ineficaz.

Los efectos secundarios comunes son dolor de cabeza, diarrea, debilidad/fatiga inusual, caída del cabello y náuseas.

El mismo ensayo del MRC mencionado anteriormente también analizó los efectos de la anagrelida sobre la fibrosis de la médula ósea, una característica común en pacientes con mielofibrosis. El uso de anagrelida se asoció con un rápido aumento en el grado de depósito de reticulina (el mecanismo por el cual se produce la fibrosis), en comparación con aquellos en quienes se utilizó hidroxiurea. Se sabe que los pacientes con afecciones mieloproliferativas presentan un curso muy lento y algo variable de aumento de la fibrosis de la médula ósea. Esta tendencia puede acelerarse con la anagrelida. Este aumento de la fibrosis pareció estar vinculado a una disminución de la hemoglobina a medida que progresaba. La interrupción de la anagrelida (y el cambio de los pacientes a hidroxiurea) pareció revertir el grado de fibrosis de la médula ósea. Por lo tanto, los pacientes que toman anagrelida podrían necesitar un seguimiento periódico de los niveles de reticulina en la médula ósea, especialmente si desarrollan anemia o si esta se acentúa si ya estaba presente. ^{[ 7 ]}

Los efectos secundarios menos frecuentes incluyen: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, miocardiopatía, cardiomegalia, bloqueo cardíaco completo, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, pericarditis, infiltrados pulmonares, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, pancreatitis, ulceración gástrica/duodenal, deterioro/insuficiencia renal y convulsiones.

Debido a estos problemas, generalmente no se debe considerar la anagrelida como tratamiento de primera línea para la trombocitosis esencial.

Anagrelida actúa inhibiendo la maduración de las plaquetas a partir de megacariocitos . ^{[ 8 ]} El mecanismo de acción exacto no está claro, aunque se sabe que es un inhibidor de la fosfodiesterasa _. [ ^{9 ] Es} un potente inhibidor ( CI50 = 36 nM) de la fosfodiesterasa II. Inhibe la PDE-3 y la fosfolipasa A2. ^{[ 10 ]}

La condensación del cloruro de bencilo 1 con el éster etílico de glicina produce el producto alquilado 2. La reducción del grupo nitro conduce a la anilina, y la reacción de esta con bromuro de cianógeno posiblemente produce la cianamida 3 como intermedio inicial. La adición del grupo alifático conduciría entonces a la formación del anillo de quinazolina ( 4 ). La formación de amida entre la imida recién formada y el éster serviría para formar el anillo de imidazolona; independientemente de los detalles de la secuencia, se obtiene anagrelida ( 5 ).