mielofibrosis primaria

La mielofibrosis primaria ( MPF ) es un cáncer de la médula ósea poco frecuente . ^{[ 1 ]} La Organización Mundial de la Salud (OMS) la clasifica como un tipo de neoplasia mieloproliferativa , un grupo de cánceres en los que hay activación y crecimiento de células mutadas en la médula ósea . Esto se asocia con mayor frecuencia a una mutación somática en los genes JAK2 , CALR o MPL . En la MPF, los aspectos óseos de la médula ósea se remodelan en un proceso llamado osteosclerosis ; además, los fibroblastos secretan proteínas de colágeno y reticulina que se denominan colectivamente fibrosis . Estos dos procesos patológicos comprometen la función normal de la médula ósea, lo que resulta en una disminución de la producción de células sanguíneas como eritrocitos (glóbulos rojos), granulocitos y megacariocitos . Estos últimos son responsables de la producción de plaquetas .

Los signos y síntomas incluyen fiebre, sudoración nocturna, dolor óseo, fatiga y dolor abdominal. El aumento de infecciones, hemorragias y el agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) también son características de la enfermedad. Los pacientes con mielofibrosis tienen un mayor riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda e insuficiencia medular manifiesta.

En 2016, la mielofibrosis primaria prefibrótica se clasificó formalmente como una afección distinta que progresa a mielofibrosis primaria manifiesta en muchos pacientes, siendo la principal diferencia diagnóstica el grado de fibrosis. ^{[ 2 ]}

La característica principal de la mielofibrosis primaria es la fibrosis de la médula ósea, ^{[ 3 ]} pero a menudo está acompañada de:

• Plenitud abdominal relacionada con un bazo agrandado (esplenomegalia).
• Agrandamiento del hígado y del bazo
  • Esplenomegalia debida a hematopoyesis extramedular (hematopoyesis que se produce fuera de la médula ósea).
• Dolor óseo
• Hematomas y sangrado fácil debido a un número insuficiente de plaquetas.
• Mayor riesgo de trombosis
• Caquexia (pérdida de apetito, pérdida de peso y fatiga)
• Fatiga
• Fiebres
• Escalofríos
• pérdida de peso
• Gota y niveles elevados de ácido úrico
• Mayor susceptibilidad a infecciones, como la neumonía.
• Palidez y dificultad para respirar debido a la anemia.
• Frotis leucoeritroblástico (eritrocitos en forma de lágrima, eritrocitos nucleados y granulocitos inmaduros)
• En casos más raros, un aumento del volumen de glóbulos rojos.
• La mielofibrosis cutánea es una afección cutánea poco frecuente caracterizada por nódulos dérmicos y subcutáneos . ^{[ 4 ] : 746}

La causa subyacente de la mielofibrosis primaria (MPF) casi siempre está relacionada con una mutación adquirida en JAK2 , CALR o MPL en una célula madre/progenitora hematopoyética en la médula ósea. ^{[ 5 ]} Existe una asociación entre las mutaciones en los genes JAK2 , CALR o MPL y la mielofibrosis. ^{[ 6 ]} Aproximadamente el 90% de las personas con mielofibrosis tienen una de estas mutaciones; el 10% no tiene mutaciones en estos tres genes. Estas mutaciones no son específicas de la mielofibrosis, sino que se observan en otras neoplasias mieloproliferativas, específicamente en la policitemia vera y la trombocitemia esencial . ^{[ 3 ]}

La proteína JAK2 está mutada, lo que da riesgo a una proteína variante con una sustitución de aminoácidos comúnmente denominada V617F; la mutación que causa esta variante se encuentra en aproximadamente la mitad de los individuos con mielofibrosis primaria. ^{[ 7 ]} La sustitución V617F es un cambio de aminoácido de valina a fenilalanina en la posición 617 de la proteína JAK2. Las quinasas Janus (JAK) son tirosina quinasas no receptoras que forman parte de la vía de señalización activada por receptores que reconocen citocinas y factores de crecimiento. Estos incluyen receptores para eritropoyetina , trombopoyetina , la mayoría de las interleucinas e interferón . ^{[ 7 ]} Las mutaciones de JAK2 juegan un papel significativo en la patogénesis de todas las neoplasias mieloproliferativas porque todas las mutaciones reconocidas causan la activación constitutiva de la vía que controla la producción de células sanguíneas que surgen de las células madre hematopoyéticas . La subsustancia V617F también hace que las células hematopoyéticas sean más sensibles a los factores de crecimiento que utilizan JAK2 para la transducción de señales , que incluyen la eritropoyetina y la trombopoyetina . ^{[ 8 ]}

El gen MPL codifica una proteína que actúa como receptor de la trombopoyetina, un factor de crecimiento que aumenta la producción de plaquetas. Una mutación en este gen, que resulta en la sustitución W515L, produce un receptor de trombopoyetina constitutivamente activo incluso en ausencia de trombopoyetina. En la médula ósea predominan los megacariocitos anormales y se incrementa la producción de plaquetas. Los megacariocitos mutantes también liberan factores de crecimiento que estimulan otras células de la médula ósea, incluidos los fibroblastos, las células que se estimulan para secretar colágeno en exceso [ 9 ^{] mediante la} secreción de PDGF y TGF-β1 ^{[ 10 ]} .

El tabaquismo se ha asociado con el desarrollo de MPN , a la que pertenece la PMF, al comparar fumadores y no fumadores. ^{[ 11 ]}

La mielofibrosis es un trastorno neoplásico clonal de la hematopoyesis , la formación de los componentes celulares de la sangre. Es uno de los trastornos mieloproliferativos , enfermedades de la médula ósea en las que se produce un exceso de células en alguna etapa. La producción de citocinas como el factor de crecimiento de fibroblastos por el clon de células hematopoyéticas anormales (particularmente por los megacariocitos ) ^{[ 12 ]} conduce al reemplazo del tejido hematopoyético de la médula ósea por tejido conectivo a través de la fibrosis de colágeno . La disminución del tejido hematopoyético afecta la capacidad del paciente para generar nuevas células sanguíneas, lo que resulta en pancitopenia progresiva , una escasez de todos los tipos de células sanguíneas. Sin embargo, la proliferación de fibroblastos y la deposición de colágeno es un fenómeno secundario, y los fibroblastos en sí mismos no forman parte del clon de células anormales.

En la mielofibrosis primaria, se produce una cicatrización progresiva, o fibrosis , de la médula ósea, por las razones descritas anteriormente. El resultado es la hematopoyesis extramedular , es decir, la formación de células sanguíneas que ocurre en sitios distintos de la médula ósea, ya que las células hematopoyéticas se ven obligadas a migrar a otras áreas, particularmente al hígado y al bazo . Esto causa un agrandamiento de estos órganos. En el hígado, el tamaño anormal se llama hepatomegalia . El agrandamiento del bazo se llama esplenomegalia , que también contribuye a causar pancitopenia, particularmente trombocitopenia y anemia . Otra complicación de la hematopoyesis extramedular es la poiquilocitosis , o la presencia de glóbulos rojos con forma anormal .

La mielofibrosis puede ser una complicación tardía de otros trastornos mieloproliferativos, como la policitemia vera y, con menor frecuencia, la trombocitemia esencial . En estos casos, la mielofibrosis se produce como resultado de la evolución somática del clon anormal de células madre hematopoyéticas que causó el trastorno original. En algunos casos, el desarrollo de mielofibrosis tras estos trastornos puede acelerarse por el fármaco quimioterápico oral hidroxiurea . ^{[ 13 ]}

Desde el punto de vista epidemiológico , el trastorno suele desarrollarse lentamente y se observa principalmente en personas mayores de 50 años. ^{[ 15 ]}

El diagnóstico se realiza mediante biopsia de médula ósea . El grado de fibrosis 2 o 3 define la mielofibrosis primaria manifiesta, mientras que el grado 0 o 1 define la mielofibrosis primaria prefibrótica .

Un examen físico del abdomen puede revelar agrandamiento del bazo , del hígado o de ambos . ^{[ 3 ]} La biopsia de médula ósea muestra fibrosis de la médula ósea. En etapas tempranas, esta fibrosis se caracteriza por fibras reticulares lineales dispersas.

El único tratamiento curativo conocido es el trasplante alogénico de células madre , pero este enfoque implica riesgos significativos. ^{[ 16 ]} Otras opciones de tratamiento son principalmente de apoyo y no alteran el curso del trastorno (con la posible excepción de ruxolitinib , como se analiza más adelante). ^{[ 17 ]} Estas opciones pueden incluir ácido fólico regular , ^{[ 18 ]} alopurinol ^{[ 19 ]} o transfusiones de sangre . ^{[ 20 ]} La dexametasona , el interferón alfa y la hidroxiurea (también conocida como hidroxicarbamida) pueden desempeñar un papel. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

La lenalidomida y la talidomida pueden utilizarse en su tratamiento, aunque la neuropatía periférica es un efecto secundario problemático común. ^{[ 23 ]}

La esplenectomía se considera a veces una opción de tratamiento para pacientes con mielofibrosis en quienes la esplenomegalia masiva contribuye a la anemia debido al hiperesplenismo , especialmente si requieren transfusiones sanguíneas frecuentes . Sin embargo, la esplenectomía en presencia de esplenomegalia masiva es un procedimiento de alto riesgo, con una tasa de mortalidad de hasta el 3% en algunos estudios. ^{[ 24 ]}

En noviembre de 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó ruxolitinib (Jakafi) como tratamiento para la mielofibrosis de riesgo intermedio o alto. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Ruxolitinib actúa como inhibidor de JAK 1 y 2. Los datos de dos estudios de fase III de ruxolitinib mostraron que el tratamiento redujo significativamente el volumen del bazo, mejoró los síntomas de la mielofibrosis y se asoció con tasas de supervivencia general mucho mejores en comparación con el placebo. ^{[ 27 ] [ 28 ]} Sin embargo, el efecto beneficioso de ruxolitinib sobre la supervivencia ha sido cuestionado recientemente. ^{[ 29 ]}

En agosto de 2019, la FDA aprobó fedratinib (Inrebic) como tratamiento para adultos con mielofibrosis (MF) primaria o secundaria (post-policitemia vera o post-trombocitemia esencial) de riesgo intermedio-2 o alto. ^{[ 30 ]}

En marzo de 2022, la FDA aprobó pacritinib (Vonjo) con una indicación para tratar a adultos que tienen mielofibrosis primaria o secundaria de riesgo intermedio o alto y que tienen niveles de plaquetas (células de coagulación sanguínea) inferiores a 50.000/μL. ^{[ 31 ]}

Momelotinib (Ojjaara) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2023. ^{[ 32 ]} Está indicado para el tratamiento de la mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, incluyendo la mielofibrosis primaria o secundaria [post-policitemia vera y post-trombocitemia esencial], en adultos con anemia . ^{[ 32 ] [ 33 ]}

Actualmente, algunos fármacos se encuentran en fase de ensayos clínicos para su uso en la mielofibrosis. Entre ellos se incluye Tasquinimod, que actúa sobre la proteína alarmina S1009a y ha demostrado tener efectos beneficiosos en modelos preclínicos ^{[ 34 ]} .

La mielofibrosis fue descrita por primera vez en 1879 por Gustav Heuck . ^{[ 35 ] [ 36 ]} Los epónimos para la enfermedad son enfermedad de Heuck-Assmann o enfermedad de Assmann, por Herbert Assmann , ^{[ 37 ]} quien publicó una descripción bajo el término "osteosclerosis" en 1907. ^{[ 38 ]}

Fue caracterizada como una condición mieloproliferativa en 1951 por William Dameshek . ^{[ 39 ] [ 40 ]}

La enfermedad también se conocía como mielofibrosis con metaplasia mieloide y metaplasia mieloide agnogénica ^{[ 41 ].} La Organización Mundial de la Salud utilizó el nombre de mielofibrosis idiopática crónica hasta 2008, cuando adoptó el nombre de mielofibrosis primaria .

En 2016, la OMS revisó su clasificación de neoplasias mieloproliferativas para definir la mielofibrosis primaria prefibrótica como una entidad clínica distinta de la mielofibrosis primaria manifiesta. ^{[ 2 ]}