Angiomotina

La expresión de angiomotina p80 en células endoteliales aumenta la migración aleatoria de células endoteliales, así como la migración de células endoteliales hacia factores de crecimiento , por ejemplo, bFGF , VEGF y LPA , etc. La angiomotina también media la formación de tubos de células endoteliales. ^{[ 4 ] [ 12 ]} La angiomotina promueve la angiogénesis al estimular la extensión celular y estabilizar los tubos establecidos, por ejemplo, en células endoteliales aórticas de ratón (MAE), los tubos permanecieron estables durante más de 30 días, mientras que los tubos de control comenzaron a retroceder después de 3 días. ^{[ 13 ]} En presencia de angiostatina, las células endoteliales que expresan angiomotina p80 exhiben una reducción en la migración, así como una reducción en la formación de túbulos in vitro . Estas observaciones son consistentes con la localización de la angiomotina en el borde de avance de las células migrantes. Por lo tanto, la angiostatina es un inhibidor de la angiomotina.

La angiomotina p80 se localiza y se une a la angiostatina en la superficie celular. En el endotelio primario del ovario del hámster chino, se localiza en la unión célula-célula, recluta a ZO-1 e interactúa con MAGI-1 . También podría desempeñar un papel en el ensamblaje de las uniones célula-célula endoteliales. ^{[ 5 ]}

La angiomotina p130 no promueve la migración celular ni responde a la angiostatina. Se localiza en la unión célula-célula como la p80 y regula la permeabilidad paracelular. Su dominio N-terminal se localiza en las fibras de actina y las estabiliza, y este efecto no se ve afectado por la angiostatina. La transfección de angiomotina p130 en células MAE produce un cambio en la forma celular, un aumento del tamaño celular promedio y la formación de fibras de estrés. Por lo tanto, la p80 está involucrada en la migración celular y se expresa durante la fase migratoria. Mientras que la p130 controla la forma celular mediante la interacción con la actina y se expresa durante el período de estabilización y maduración de los vasos sanguíneos. ^{[ 10 ] [ 14 ]} Los niveles de expresión relativa de p80 y p130 regulan un cambio entre un fenotipo celular migratorio y uno no migratorio, donde la homo-oligomerización de p80 y la hetero-oligomerización de ambas isoformas son críticas para esta regulación. ^{[ 14 ]}

AMOT, AMOTL1 y AMOTL2 desempeñan funciones críticas en la vía de señalización Hippo al regular la localización subcelular de los coactivadores YAP (proteína asociada a Yes) y TAZ (coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ ) ^{[ 15 ]} y activar LATS2 a través de un dominio conservado novedoso ^{[ 16 ]} . La actividad de YAP y TAZ puede restringirse mediante su interacción con AMOT y AMOTL1, y dicha interacción depende del dominio WW de TAZ y del motivo Prolina-Prolina-x-Tirosina en el extremo N-terminal de AMOT ^{[ 17 ] .}

En la señalización Hippo dependiente de la posición, donde las células externas e internas son polares y no polares respectivamente, AMOT y AMOTL2 son esenciales para la activación de la vía Hippo y la especificación adecuada del destino celular. En las células internas no polares, AMOT se localiza en las uniones adherentes (AJ), y la Ser-176 en el dominio N-terminal es fosforilada por LATS aguas abajo de la señalización de GPCR , lo que inhibe la actividad de unión a la actina y estabiliza la interacción AMOT-LATS para activar la vía Hippo. Por lo tanto, AMOT es un sustrato directo de LATS y su fosforilación en Ser-176 inhibe la migración celular y la angiogénesis. En las células externas, la polaridad celular secuestra AMOT desde las uniones adherentes basolaterales a los dominios apicales, suprimiendo así la señalización Hippo. ^{[ 18 ] [ 19 ]} Por lo tanto, se propone que AMOT actúa como un interruptor molecular para la vía Hippo y vincula la actina F con la actividad de LATS. ^{[ 20 ]}

A lo largo de la vía Hippo, la unión de AMOT a Merlin libera su autoinhibición y promueve la unión de Merlin a LATS1/2. La fosforilación de Ser-518 fuera de la cola autoinhibitoria de Merlin impide la unión y, por lo tanto, inhibe la activación de la quinasa de la vía Hippo. ^{[ 21 ]} USP9x regula el recambio de AMOT mediado por ubiquitina, y la desubiquitinación de AMOT resulta en su estabilización y menor actividad de YAP/TAZ. ^{[ 22 ]}