Ansuvimab

Ansuvimab , vendido bajo la marca Ebanga , es un medicamento con anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la infección por el virus del Ébola de Zaire (Ebolavirus). ^{[1] [2]}

Los síntomas más comunes incluyen fiebre, taquicardia (frecuencia cardíaca acelerada), diarrea, vómitos, hipotensión (presión arterial baja), taquipnea (respiración acelerada) y escalofríos; sin embargo, estos también son síntomas comunes de la infección por el virus del Ébola. ^[1]

El ansuvimab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2020. ^{[1] [2] [3]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^[4]

El fármaco está compuesto por un único anticuerpo monoclonal (mAb) y se aisló inicialmente de células B inmortalizadas que se obtuvieron de un sobreviviente del brote de 1995 de la enfermedad del virus del Ébola en Kikwit , República Democrática del Congo . ^{[5] En un trabajo apoyado por los} Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos y la Agencia de Proyectos Avanzados de Defensa , las secuencias de cadena pesada y ligera del mAb ansuvimab se clonaron en líneas celulares CHO y las corridas de producción iniciales fueron producidas por Cook Phamica dba Catalent bajo contrato de Medimmune . ^{[6] [7]}

El ansuvimab es una terapia con anticuerpos monoclonales que se administra por vía intravenosa a pacientes con la enfermedad del virus del Ébola . El ansuvimab es un anticuerpo neutralizante , ^[5] lo que significa que se une a una proteína en la superficie del virus del Ébola que es necesaria para infectar las células. Específicamente, el ansuvimab neutraliza la infección al unirse a una región de la glicoproteína de la envoltura del virus del Ébola que, en ausencia de ansuvimab, interactuaría con la proteína receptora celular del virus , Niemann-Pick C1 (NPC1) . ^{[8] [9] [10]} Esta "competencia" del ansuvimab evita que el virus del Ébola se una a NPC1 y "neutraliza" la capacidad del virus para infectar la célula objetivo. ^[8]

Los anticuerpos tienen regiones de fragmentos de unión al antígeno (Fab) y regiones de fragmentos constantes (Fc) . La neutralización de la infección viral ocurre cuando las regiones Fab de los anticuerpos se unen al antígeno del virus de una manera que bloquea la infección. Los anticuerpos también pueden "matar" partículas virales directamente y/o matar células infectadas utilizando "funciones efectoras" mediadas por anticuerpos, como la opsonización, la citotoxicidad dependiente del complemento , la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos y la fagocitosis dependiente de anticuerpos . Estas funciones efectoras están contenidas en la región Fc de los anticuerpos, pero también dependen de la unión de la región Fab al antígeno. Las funciones efectoras también requieren el uso de proteínas del complemento en suero o receptores Fc en las membranas celulares. Se ha descubierto que el ansuvimab es capaz de matar células mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. ^[5]

El ansuvimab es un anticuerpo monoclonal que se está evaluando como tratamiento para la enfermedad del virus del Ébola . ^[11] Su descubrimiento fue dirigido por el laboratorio de Nancy Sullivan en el Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos y JJ Muyembe-Tamfum del Institut National pour la Recherche Biomedicale (INRB) en la República Democrática del Congo , trabajando en colaboración con el Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB) (Bellinzona, Suiza) y el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los Estados Unidos . ^{[5] [12]} El ansuvimab se aisló de la sangre de un sobreviviente del brote de 1995 de la enfermedad del virus del Ébola en Kikwit , República Democrática del Congo , aproximadamente diez años después. ^[5]

En 2018, Martin Gaudinski realizó un ensayo clínico de fase 1 de ansuvimab dentro del Programa de ensayos clínicos del Centro de investigación de vacunas dirigido por Julie E. Ledgerwood . ^{[7] [6] [13]} El ansuvimab también se está evaluando durante el brote de ébola de Kivu del Norte de 2018. [ ^14]

El ansuvimab también ha demostrado tener éxito en la reducción de la tasa de mortalidad de ~70% a aproximadamente 34%. En agosto de 2019, las autoridades sanitarias congoleñas, la Organización Mundial de la Salud y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. promovieron el uso de ansuvimab, junto con atoltivimab/maftivimab/odesivimab , un tratamiento con anticuerpos monoclonales similar producido por Regeneron , en lugar de otros tratamientos que arrojan tasas de mortalidad más altas, después de finalizar los ensayos clínicos durante el brote. ^{[15] [16]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el ansuvimab basándose principalmente en la evidencia de un ensayo clínico (Ensayo 1/ NCT NCT03719586) de 342 participantes con infección por el virus del ébola de Zaire . ^[3] El ensayo inscribió a participantes recién nacidos, pediátricos y adultos (incluidas mujeres embarazadas) con infección por el virus del ébola de Zaire . ^[3] Todos los participantes recibieron atención estándar de apoyo para la enfermedad. ^[3] Además de la atención estándar, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis única de ansuvimab o uno de los otros tres tipos de tratamientos experimentales (incluido uno como grupo de control). ^[3] Los participantes y los proveedores de atención médica sabían qué tratamiento se les estaba administrando. ^[3] El ensayo se llevó a cabo en cuatro sitios en la República Democrática del Congo durante un brote que comenzó en agosto de 2018. ^[3]

Un artículo de 2016 describe los esfuerzos de cómo se desarrolló originalmente ansuvimab como parte de los esfuerzos de investigación dirigidos por la Dra. Nancy Sullivan en el Centro de Investigación de Vacunas de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos y el Dr. JJ Muyembe-Tamfum del Institut National de Recherche Biomedicale (INRB) en la República Democrática del Congo . ^{[5] [12]} Este esfuerzo colaborativo también involucró a investigadores del Instituto de Investigación Biomédica y el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los Estados Unidos . ^{[5] [12]} Un sobreviviente del brote de 1995 de la enfermedad del virus del Ébola en Kikwit , República Democrática del Congo, donó sangre al proyecto que comenzó aproximadamente diez años después de que se habían recuperado. ^[5] Las células B de memoria aisladas de la sangre del sobreviviente fueron inmortalizadas , cultivadas y examinadas por su capacidad de producir anticuerpos monoclonales que reaccionaron con la glicoproteína del virus del Ébola . Se identificó ansuvimab a partir de uno de estos cultivos y se secuenciaron las secuencias de los genes de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo a partir de las células. ^[5] Luego, estas secuencias se clonaron en plásmidos de ADN recombinante y se produjo proteína de anticuerpo purificada para estudios iniciales en células derivadas de células HEK 293. ^[5]

En un experimento descrito en el artículo de 2016, se infectaron macacos rhesus con el virus del Ébola y se los trató con una combinación de ansuvimab y otro anticuerpo aislado del mismo sujeto, mAb100. Se administraron tres dosis de la combinación una vez al día a partir del día siguiente a la infección de los animales. El animal de control murió y todos los animales tratados sobrevivieron. ^[5]

En un segundo experimento descrito en el artículo de 2016, se infectaron macacos rhesus con el virus del Ébola y solo se los trató con ansuvimab. Se administraron tres dosis de ansuvimab una vez al día comenzando 1 día o 5 días después de que los animales se infectaran. Los animales de control murieron y todos los animales tratados sobrevivieron. ^[5] Datos no publicados a los que se hace referencia en una publicación de los resultados del ensayo clínico de fase I de 2018 de ansuvimab informaron que una única infusión de ansuvimab proporcionó protección completa a los macacos rhesus y fue la base de la dosificación utilizada para los estudios en humanos. ^{[7] [6]}

El ansuvimab fue desarrollado por el Centro de Investigación de Vacunas con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos y la Agencia de Proyectos Avanzados de Defensa . Las secuencias de cadena pesada y ligera del anticuerpo monoclonal ansuvimab se clonaron en líneas celulares CHO para permitir la producción a gran escala de un producto de anticuerpos para su uso en humanos. ^{[6] [7]}

A principios de 2018, ^[11] el Dr. Martin Gaudinski realizó un ensayo clínico de fase 1 sobre la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética del ansuvimab dentro del Programa de Ensayos Clínicos del Centro de Investigación de Vacunas dirigido por la Dra. Julie E. Ledgerwood . ^{[7] [6] [13]} El estudio se realizó en los Estados Unidos en el Centro Clínico del NIH y se probaron infusiones de dosis única de ansuvimab durante 30 minutos. El estudio demostró que el ansuvimab era seguro, tenía efectos secundarios mínimos y tenía una vida media de 24 días. ^{[7] [6]}

En 2018, Ridgeback Biotherapeutics obtuvo una licencia para ansuvimab de los Institutos Nacionales de Salud - Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas . ^[17] Ansuvimab recibió el estatus de medicamento huérfano en mayo de 2019 y marzo de 2020. ^{[18] [19] [20]}

Durante el brote de ébola de 2018 en la provincia de Équateur , el Ministerio de Salud Pública de la República Democrática del Congo (RDC) solicitó ansuvimab. El protocolo ético de la Organización Mundial de la Salud (MEURI) y el comité de ética de la RDC aprobaron el uso compasivo de ansuvimab . Se envió ansuvimab junto con otros agentes terapéuticos a los sitios del brote. ^{[21] [22] [13]} Sin embargo, el brote concluyó antes de que se administraran agentes terapéuticos a los pacientes. ^[13]

Aproximadamente un mes después de la conclusión del brote en la provincia de Équateur, se observó un brote distinto en Kivu en la República Democrática del Congo ( brote de ébola en Kivu 2018-20 ). Una vez más, ansuvimab recibió la aprobación para uso compasivo por parte de las juntas de ética de la OMS MEURI y la República Democrática del Congo y se ha administrado a muchos pacientes bajo estos protocolos. ^[13] En noviembre de 2018, se inició el ensayo clínico controlado aleatorizado abierto Pamoja Tulinde Maisha (PALM [together save lives]) en múltiples unidades de tratamiento para probar ansuvimab, atoltivimab/maftivimab/odesivimab (REGN-EB3) y remdesivir en ZMapp . A pesar de la dificultad de realizar un ensayo clínico en una zona de conflicto, los investigadores han inscrito a 681 pacientes para alcanzar su objetivo de 725. Un análisis provisional realizado por la Junta de Seguridad y Monitoreo de Datos (DSMB) de los primeros 499 pacientes encontró que ansuvimab y REGN-EB3 eran superiores al comparador ZMapp . La mortalidad general de los pacientes en los grupos de ZMapp y remdesivir fue del 49% y el 53% en comparación con el 34% y el 29% para ansuvimab y REGN-EB3. Al observar a los pacientes que llegaron temprano después de que aparecieron los síntomas de la enfermedad, la supervivencia fue del 89% para ansuvimab y del 94% para REGN-EB3. Si bien el estudio no tenía la potencia necesaria para determinar si existe alguna diferencia entre REGN-EB3 y ansuvimab, la diferencia de supervivencia entre esas dos terapias y ZMapp fue significativa. Esto llevó a la DSMB a detener el estudio y a los investigadores de PALM a eliminar los brazos de remdesivir y ZMapp del ensayo clínico. A todos los pacientes del brote que elijan participar en el ensayo se les administrará ahora ansuvimab o REGN-EB3. ^{[23] [24] [15] [14]}

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó atoltivimab/maftivimab/odesivimab (Inmazeb, anteriormente REGN-EB3) con indicación para el tratamiento de la infección causada por el ébolavirus de Zaire . ^[25]

• Número de ensayo clínico NCT03719586 para "Terapéutica en investigación para el tratamiento de personas con enfermedad por el virus del Ébola" en ClinicalTrials.gov