PNJ1

Las mutaciones en el gen NPC1 se han relacionado fuertemente con la obesidad . ^{[ 8 ]} Un estudio de asociación de genoma completo identificó mutaciones en NPC1 como un factor de riesgo en la obesidad infantil y la obesidad mórbida en adultos, y 1416 controles de peso normal emparejados por edad. ^{[ 8 ]} Las mutaciones en NPC1 también se correlacionaron con el aumento de peso normal en la población. Estudios previos en ratones han sugerido que el gen NPC1 tiene un papel en el control del apetito, ya que los ratones con un gen NPC1 no funcional sufren pérdida de peso de aparición tardía y tienen una ingesta de alimentos deficiente. La variante del gen NPC1 podría explicar alrededor del 10 por ciento de todos los casos de obesidad infantil y alrededor del 14 por ciento de los casos de obesidad mórbida en adultos. ^{[ 8 ]}

La obesidad es un trastorno ampliamente conocido causado por un porcentaje de grasa corporal demasiado alto (definido como más del 25 % de grasa corporal en hombres y más del 33 % en mujeres), específicamente un gran exceso de tejido adiposo blanco, responsable de aumentar drásticamente el riesgo de desarrollar otras afecciones médicas como diabetes tipo 2 , hipertensión arterial, osteoartritis , cáncer y muchas más. Ser obeso es diferente de tener sobrepeso (que es simplemente pesar demasiado o más de lo recomendado), ya que esto último no tiene en cuenta el porcentaje de grasa corporal ni la relación grasa corporal/peso corporal, lo que significa que el peso puede provenir de otras áreas del cuerpo, como los huesos y/o los músculos. Solo en Estados Unidos, aproximadamente el 40 % de los estadounidenses mayores de veinte años son obesos, y más del 70 % de los estadounidenses mayores de veinte años tienen sobrepeso (lo que incluye la obesidad), lo que convierte a la obesidad en un importante problema de salud que debe investigarse y abordarse con mayor profundidad.

Existen muchos factores que pueden afectar la obesidad, incluyendo el entorno, la dieta, el estilo de vida (sedentario frente a activo) y la predisposición genética. Incluso dentro del componente genético, rara vez un solo gen es la causa principal de la obesidad o del aumento de los riesgos de padecerla. Existen numerosos genes (más de cien) que pueden contribuir a la obesidad y que se sabe que están fuertemente asociados con ella o son responsables de ella. Estos incluyen genes como MC4R , LEP, LEPR y FTO. Una de las enfermedades genéticas menos conocidas que se sabe que está vinculada a la obesidad es la enfermedad NPC1, también conocida como enfermedad de Niemann-Pick tipo C1. Es importante señalar que las mutaciones de este gen son responsables de los factores de riesgo de obesidad, y no el gen en sí mismo los causa. La proteína producida por el gen NPC1 regula el transporte de colesterol y ácidos grasos desde los lisosomas. Desempeña un papel crucial en el metabolismo y en el mantenimiento general de la homeostasis relacionada con las grasas y los lípidos. Un estudio encontró que los niveles de ARNm de NPC1 aumentaron en ambos depósitos de grasa, enriquecidos en células adiposas y regulados negativamente por la pérdida de peso. ^{[ 9 ]} Este gen también interactúa con dietas que consisten en alto contenido de grasas para aumentar el aumento de peso a través de "regulación diferencial de las vías centrales del metabolismo energético". ^{[ 10 ]} Específicamente, la presencia de este gen mostró un aumento significativo de la glucólisis y la lipogénesis (que implican convertir el exceso de glucosa o carbohidratos en grasas). En este estudio en particular, Castillo et al. encontraron que cuando los ratones con el gen heterocigoto (NPC1+/-) fueron comparados con ratones con el gen homocigoto "normal" (NPC1+/+), los ratones heterocigotos fueron más susceptibles al aumento de peso cuando ambos grupos fueron alimentados con alimentos ricos en grasas. (Se utilizaron modelos de ratón BALB/cJ Npc1, que "poseen una inserción de retrotransposón que interrumpe prematuramente la traducción de proteínas, produciendo así una proteína NPC1 truncada y no funcional"). Si bien este no es un estudio con seres humanos, se puede presumir que se obtendrán resultados muy similares en personas y proporciona información valiosa relacionada con esta enfermedad y trastorno genético.

La enfermedad NPC1 es una enfermedad autosómica recesiva de almacenamiento de lípidos. Se caracteriza principalmente por la infiltración de colesterol, que a su vez puede causar insuficiencia hepática, insuficiencia pulmonar e incluso neurodegeneración. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Si bien la enfermedad de Niemann-Pick es causada por mutaciones patogénicas homocigotas en el gen NPC1, las mutaciones heterocigotas también pueden causar "obesidad de alta penetrancia". También se reveló que las mutaciones NPC1 son consistentes con un modelo de selección equilibrada, donde los heterocigotos tienen mayor aptitud reproductiva y los homocigotos menor. Estas mutaciones heterocigotas pueden explicar el porcentaje de obesidad dependiente de la etnia en la población general, mientras que recientemente se ha descubierto que las mutaciones homocigotas aparecen con mayor frecuencia en poblaciones del sur de Asia. ^{[ 12 ]} Los resultados de muchos estudios previos sugieren que NPC1 juega un papel en los procesos de los adipocitos que subyacen a las causas de la obesidad. Se necesita más investigación para comprender mejor la relación del gen NPC1 y los factores de riesgo de obesidad entre las diferentes etnias. Incluso se están realizando estudios recientes para investigar otros factores relacionados con la obesidad y el NPC1, como la edad y el sexo, que aún no se han determinado por completo.

Las vías del colesterol desempeñan un papel importante en múltiples etapas del ciclo de infección por VIH-1 . La fusión, entrada, ensamblaje y gemación del VIH-1 ocurren en microdominios enriquecidos con colesterol llamados balsas lipídicas . Se ha demostrado que la proteína accesoria del VIH-1, Nef , induce muchos genes involucrados en la biosíntesis y la homeostasis del colesterol. Las vías de tráfico intracelular de colesterol mediadas por NPC1 son necesarias para la producción eficiente del VIH-1. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

El transportador de colesterol Niemann-Pick C1 (NPC1) humano parece ser esencial para la infección por el virus del Ébola : una serie de estudios independientes han presentado evidencia de que el virus del Ébola entra en las células humanas después de unirse a NPC1. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Cuando las células de pacientes con Niemann Pick tipo C que carecían de este transportador se expusieron al virus del Ébola en el laboratorio, las células sobrevivieron y parecieron impermeables al virus, lo que indica además que el Ébola depende de NPC1 para entrar en las células. ^{[ 16 ]} Los mismos estudios describieron resultados similares con el virus de Marburgo , otro filovirus , mostrando que también necesita NPC1 para entrar en las células. ^{[ 15 ] [ 16 ]} En uno de los estudios, se demostró que NPC1 es crítico para la entrada del filovirus porque media la infección al unirse directamente a la glicoproteína de la envoltura viral . ^{[ 16 ]} Un estudio posterior confirmó los hallazgos de que NPC1 es un receptor crítico de filovirus que media la infección mediante la unión directa a la glicoproteína de la envoltura viral y que el segundo dominio lisosomal de NPC1 media esta unión. ^{[ 17 ]}

En uno de los estudios originales, se demostró que una molécula pequeña inhibe la infección por el virus del Ébola al impedir que la glicoproteína del virus se una a NPC1. ^{[ 16 ] [ 18 ]} En el otro estudio, se demostró que los ratones heterocigotos para NPC1 estaban protegidos contra la infección letal con el virus del Ébola adaptado a ratones. ^{[ 15 ]} En conjunto, estos estudios sugieren que NPC1 podría ser una diana terapéutica potencial para un fármaco antiviral contra el Ébola.