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Antraciclina

Doxorrubicina como agente intercalante. Dos moléculas de doxorrubicina intercaladas dentro del ADN. [ 1 ] Las antraciclinas son una clase de fármacos utilizados en la quimiotera...

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Este artículo se publicó en la revista científica WikiJournal of Medicine (2018). Haga clic para ver la versión publicada.
Doxorrubicina como agente intercalante. Dos moléculas de doxorrubicina intercaladas dentro del ADN. [ 1 ]

Las antraciclinas son una clase de fármacos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer que se extraen de la bacteria Streptomyces peucetius . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Estos compuestos se utilizan para tratar muchos tipos de cáncer, incluyendo leucemias , linfomas , cáncer de mama , estómago , útero , ovario , vejiga y pulmón . La primera antraciclina descubierta fue la daunorrubicina (nombre comercial Daunomicina), producida naturalmente por Streptomyces peucetius , una especie de Actinomycetota . Clínicamente, las antraciclinas más importantes son la doxorrubicina , la daunorrubicina , la epirrubicina y la idarrubicina . [ 5 ]

Las antraciclinas se encuentran entre los tratamientos contra el cáncer más eficaces jamás desarrollados y son eficaces contra más tipos de cáncer que cualquier otra clase de agentes quimioterapéuticos. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Su principal efecto adverso es la cardiotoxicidad , que limita considerablemente su utilidad. También se ha demostrado que el uso de antraciclinas está significativamente asociado con neutropenia febril o grave en el ciclo 1. [ 8 ] Otros efectos adversos incluyen vómitos.

Estos fármacos actúan principalmente intercalándose en el ADN e interfiriendo con su metabolismo y la producción de ARN. La citotoxicidad se debe principalmente a la inhibición de la topoisomerasa II después de que la enzima induce una ruptura en el ADN, impidiendo la religación de la ruptura y provocando la muerte celular. La estructura básica de las antraciclinas es la de una molécula tetracíclica con un esqueleto de antraquinona unido a una porción de azúcar mediante un enlace glucosídico. Al ser absorbida por la célula, la estructura de cuatro anillos se intercala entre los pares de bases del ADN, mientras que el azúcar se ubica en el surco menor e interactúa con los pares de bases adyacentes.

Historia

Daunorrubicina , la antraciclina prototípica. Se utiliza contra: leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide crónica (LMC) y sarcoma de Kaposi.
Doxorrubicina . Se utiliza contra: carcinomas de mama, pulmón, ovario, hígado y tiroides, leucemias y linfomas.
Epirubicina . Se utiliza contra: cánceres de mama, ovario, estómago, pulmón y linfomas.
Idarubicina . Se utiliza contra: Leucemia mieloide aguda (LMA).

La daunorrubicina es un fármaco de pigmentación roja que se descubrió a principios de la década de 1960. Fue aislada de una cepa de Streptomyces peucetius por A. Di Marco y sus colaboradores, que trabajaban para los Laboratorios de Investigación Farmitalia en Italia, quienes la llamaron daunomicina. [ 9 ] Casi al mismo tiempo, Dubost y sus colaboradores en Francia también descubrieron el compuesto y lo llamaron rubidomicina. [ 10 ] Daunorrubicina fue adoptada como el nombre internacional. [ 5 ] Inicialmente se observó que tenía actividad contra tumores murinos y luego, en ensayos clínicos, se encontró que era activa contra la leucemia y los linfomas .

La doxorrubicina se aisló de una variante mutada de S. peucetius (var. caesius ). Se diferencia de la daunorrubicina únicamente por la adición de un grupo hidroxilo en la posición 14 del carbono. Esta modificación altera significativamente la actividad del fármaco, haciéndolo altamente eficaz contra una amplia gama de tumores sólidos, leucemia y linfomas. Es el estándar con el que se evalúan las nuevas antraciclinas. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Las primeras antraciclinas tuvieron tanto éxito que se han producido miles de análogos en un intento por encontrar compuestos con mejores aplicaciones terapéuticas. Solo la epirrubicina y la idarrubicina se han adoptado para uso mundial. La epirrubicina tiene una actividad similar a la doxorrubicina, pero con efectos secundarios cardiotóxicos reducidos. [ 16 ] La idarrubicina es una variante liposoluble de la daunorrubicina y tiene biodisponibilidad oral. [ 5 ] [ 17 ]

Varios grupos de investigadores se centraron en diseñar compuestos que conservaran el cromóforo aromático policíclico de las antraciclinas (favoreciendo la intercalación en el ADN) y sustituyeran el residuo de azúcar por cadenas laterales simples. Esto condujo a la identificación de la mitoxantrona, que se clasifica como un compuesto de antracenodiona y se utiliza en la clínica para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. [ 18 ] Se ha demostrado que los análogos de disacáridos conservan la actividad anticancerígena y se están investigando más a fondo con respecto a su mecanismo de acción. [ 19 ]

Aunque han transcurrido 50 años desde el descubrimiento de las antraciclinas, y a pesar de los recientes avances en el desarrollo de terapias dirigidas para el cáncer, alrededor del 32 % de las pacientes con cáncer de mama, entre el 57 % y el 70 % de las pacientes ancianas con linfoma y entre el 50 % y el 60 % de las pacientes con cáncer infantil reciben tratamiento con antraciclinas. [ 4 ] Algunos tipos de cáncer se benefician de los regímenes neoadyuvantes basados ​​en antraciclinas, entre ellos los cánceres de mama triple negativos que no responden bien a las terapias dirigidas debido a la falta de receptores disponibles que puedan ser atacados. [ 20 ] En comparación con las pacientes con cáncer de mama no triple negativo, las pacientes con cáncer de mama triple negativo han mostrado una mejor tasa de respuesta y una mayor tasa de respuesta patológica con el uso de antraciclinas, un indicador utilizado para predecir mejores resultados a largo plazo. [ 20 ]

Ensayos clínicos

Las antraciclinas siguen siendo algunos de los agentes quimioterapéuticos más utilizados, pero su potencial se ve limitado por su toxicidad dependiente de la dosis. Actualmente, se están realizando numerosos estudios para encontrar antraciclinas con mayor eficacia antitumoral o con efectos secundarios reducidos, utilizando diferentes sistemas de administración de fármacos basados ​​en nanotecnología. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Mecanismo de acción

Localización de la doxorrubicina en los núcleos . Localización de la doxorrubicina (rojo) en los núcleos de las células MCF-7 cc10 . La fluorescencia verde representa el lisosoma . [ 25 ]

Las antraciclinas han sido ampliamente estudiadas por sus interacciones con componentes celulares y su impacto en los procesos celulares. Esto incluye estudios en células cultivadas y en sistemas animales completos. Se ha documentado una miríada de interacciones fármaco-celulares en la literatura científica, las cuales varían con respecto a las propiedades de las células diana, la dosis del fármaco y los intermediarios producidos. Dado que pueden observarse mecanismos de acción artificiales, [ 26 ] los siguientes mecanismos que ocurren a concentraciones de fármacos clínicamente relevantes son los más importantes.

Intercalación de ADN

Las antraciclinas son fácilmente absorbidas por las células y se localizan en el núcleo . El cromóforo de las antraciclinas tiene función intercalante y se inserta entre pares de bases adyacentes del ADN. [ 26 ] Esta función intercalante inhibe la síntesis de ADN y ARN en células con alta tasa de replicación, bloqueando posteriormente los procesos de transcripción y replicación. [ 26 ]

veneno de la topoisomerasa II

Este es, con mucho, el mecanismo más aceptado para explicar la acción de las antraciclinas, ya que la toxicidad mediada por la topoisomerasa II es evidente a concentraciones de fármacos clínicamente relevantes. [ 19 ] [ 26 ] La topoisomerasa II es una enzima que crea roturas temporales de ADN de doble cadena (dsDNA) y las vuelve a sellar después de controlar la torsión de los superenrollamientos del ADN . Las antraciclinas intercaladas en el ADN forman un complejo ternario estable de antraciclina-ADN-topoisomerasa II, "envenenando" así la enzima e impidiendo la religación de las roturas de ADN de doble cadena. [ 27 ] Este daño al ADN mediado por la topoisomerasa II posteriormente promueve la detención del crecimiento y recluta la maquinaria de reparación del ADN. Cuando el proceso de reparación falla, las lesiones inician la muerte celular programada . [ 6 ]

Especies reactivas de oxígeno

La fracción quinona de las antraciclinas puede experimentar reacciones redox para generar especies reactivas de oxígeno (ROS) en exceso en presencia de enzimas oxidorreductoras como la citocromo P450 reductasa , la NADH deshidrogenasa y la xantina oxidasa . La conversión de quinona a semiquinona produce radicales libres que reaccionan activamente con el oxígeno para generar superóxidos , radicales hidroxilo y peróxidos. [ 28 ] [ 29 ] Además, la disponibilidad de hierro celular cataliza reacciones redox y genera aún más ROS. [ 28 ] [ 29 ] El exceso de ROS que no puede ser detoxificado produce estrés oxidativo, daño en el ADN y peroxidación lipídica , lo que desencadena la apoptosis. [ 28 ] [ 29 ]

formación de aductos de ADN

Las antraciclinas también pueden formar aductos con el ADN mediante un enlace covalente simple a través de un enlace amino desde el 3'-amino de la daunosamina hasta el amino exocíclico de la guanina. [ 30 ] El suministro de formaldehído extracelular mediante profármacos liberadores de formaldehído puede promover la formación de aductos covalentes de ADN. Se ha demostrado que dichos aductos bloquean los factores de transcripción específicos de GpC e inducen respuestas apoptóticas. [ 30 ] [ 31 ]

Implicaciones clínicas

Los resultados de un metaanálisis reciente proporcionan evidencia de que las pacientes con cáncer de mama que presentan duplicación del centrómero 17 o aberraciones en TOP2A , el gen que codifica la topoisomerasa IIα, se benefician de la quimioterapia adyuvante que incorpora antraciclinas. [ 32 ] Esto no incluye subgrupos de pacientes que presentan amplificación de HER2. Las observaciones de este estudio también permiten identificar pacientes en quienes las antraciclinas podrían omitirse de forma segura de las estrategias de tratamiento. [ 32 ]

Efectos secundarios

La administración de antraciclinas suele ir acompañada de reacciones adversas que limitan su uso clínico. Dos de las principales toxicidades que limitan la dosis de las antraciclinas son la mielosupresión y la cardiotoxicidad . Afortunadamente, la introducción de citocinas terapéuticas permite controlar la mielosupresión. [ 29 ] [ 21 ] Por lo tanto, la lesión cardíaca sigue siendo el principal inconveniente de los agentes anticancerígenos basados ​​en antraciclinas. La cardiotoxicidad en pacientes y ratones puede mitigarse mediante la hemopexina circulante . [ 33 ]

La cardiotoxicidad mediada por antraciclinas es dosis-dependiente y acumulativa; el daño al corazón se produce con la primera dosis y se acumula con cada ciclo de antraciclinas. Se han descrito cuatro tipos de cardiotoxicidad asociada a las antraciclinas.

En la clínica, se establece una dosis acumulativa máxima recomendada para las antraciclinas para prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva . [ 35 ] Como ejemplo, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva es del 4,7%, 26% y 48% respectivamente cuando los pacientes recibieron doxorrubicina a 400  mg/m 2 , 550  mg/m 2 y 700  mg/m 2 . [ 4 ] Por lo tanto, la exposición acumulativa de por vida a la doxorrubicina se limita a 400–450  mg/m 2 para reducir la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva a menos del 5%, aunque existe variación en términos de tolerancia a la doxorrubicina entre individuos. [ 35 ] Los factores de riesgo que influyen en la extensión del daño cardíaco causado por las antraciclinas incluyen la variabilidad genética, la edad (grupos de edad baja o alta), tratamientos previos con fármacos cardiotóxicos e historial de enfermedades cardíacas. [ 29 ] Los niños corren un riesgo particular debido a la actividad de las antraciclinas que puede comprometer el desarrollo del corazón inmaduro. [ 35 ]

La lesión cardíaca que se produce en respuesta a las dosis iniciales de antraciclina puede detectarse mediante un aumento del nivel de troponina inmediatamente después de la administración. [ 35 ] La biopsia también permite la detección temprana de la lesión cardíaca mediante la evaluación de los cambios en la ultraestructura del corazón. [ 35 ] La administración de dosis acumulativas de antraciclina causa disfunción del ventrículo izquierdo y, con la administración continua, alcanza un cierto umbral que puede detectarse clínicamente mediante técnicas no invasivas como la ecocardiografía 2D y la imagen de tasa de deformación . Los avances en el desarrollo de técnicas de imagen y biomarcadores más sensibles permiten la detección temprana de la cardiotoxicidad y posibilitan la intervención cardioprotectora para prevenir la cardiotoxicidad mediada por antraciclinas. [ 35 ]

La susceptibilidad predominante del corazón a las antraciclinas se debe en parte a la localización mitocondrial preferencial de estas. Esto se atribuye a la interacción de alta afinidad entre las antraciclinas y la cardiolipina, un fosfolípido presente en la membrana mitocondrial del corazón, ya que el tejido cardíaco contiene un número relativamente alto de mitocondrias por célula. [ 29 ] El tejido cardíaco también presenta una defensa deficiente contra el estrés oxidativo, mostrando un bajo nivel de enzimas antioxidantes como la catalasa y la superóxido dismutasa para desintoxicar las especies reactivas de oxígeno (ROS) mediadas por antraciclinas. [ 29 ]

Los mecanismos que explican el daño cardíaco inducido por antraciclinas son complejos e interrelacionados. Inicialmente se reconoció su relación con el estrés oxidativo inducido por las antraciclinas. [ 29 ] Más recientemente, ha surgido una explicación según la cual la cardiotoxicidad mediada por antraciclinas se debe a la intoxicación por antraciclinas-topoisomerasa IIb, lo que conduce a un estrés oxidativo posterior. [ 36 ]

Para reducir el impacto del daño cardíaco en respuesta a las antraciclinas, se han explorado algunas estrategias cardioprotectoras. Se han desarrollado y utilizado formulaciones liposomales de antraciclinas (que se describen más adelante) para reducir el daño cardíaco. [ 37 ] Otros análogos novedosos de antraciclinas, como la epirrubicina y la idarrubicina, también ofrecen opciones para reducir los eventos cardíacos adversos; sin embargo, estos análogos no han demostrado una actividad anticancerígena superior a la de los compuestos originales. [ 6 ] [ 35 ] Un método alternativo de administración de fármacos que implica una infusión continua durante 72 h en comparación con la administración en bolo proporciona cierta protección y puede utilizarse cuando se anticipan dosis acumulativas elevadas. [ 35 ]

Cuando se administran antraciclinas por vía intravenosa, puede producirse una extravasación accidental en los sitios de inyección. Se estima que la incidencia de extravasación oscila entre el 0,1 % y el 6 %. [ 38 ] La extravasación causa complicaciones graves en los tejidos circundantes, con síntomas como necrosis tisular y ulceración cutánea. [ 38 ] El dexrazoxano se utiliza principalmente para tratar la extravasación de antraciclinas, ya que actúa como inhibidor de la topoisomerasa II y como agente quelante para reducir el estrés oxidativo causado por las antraciclinas. [ 38 ] El dexrazoxano también se ha utilizado con éxito como compuesto cardioprotector en combinación con doxorrubicina en pacientes con cáncer de mama metastásico tratados con más de 300  mg/m² de doxorrubicina, así como en pacientes en los que se prevé un efecto beneficioso de dosis acumulativas elevadas de doxorrubicina. [ 39 ] [ 37 ]

No existe evidencia de alta calidad que confirme la eficacia de los tratamientos cardioprotectores. [ 40 ] Los estudios sobre la naturaleza cardioprotectora del dexrazoxano proporcionan evidencia de que puede prevenir el daño cardíaco sin interferir con los efectos antitumorales del tratamiento con antraciclinas. Los pacientes que recibieron dexrazoxano junto con su tratamiento con antraciclinas tuvieron un menor riesgo de insuficiencia cardíaca en comparación con aquellos tratados con antraciclinas sin dexrazoxano. Sin embargo, no hubo efecto sobre la supervivencia.

La doxorrubicina radiomarcada se ha utilizado como agente de imagen para lesiones de cáncer de mama en un estudio piloto. Este radioquímico, 99m Tc-doxorrubicina, se localizó en lesiones tumorales mamarias en pacientes femeninas y es un radiofármaco potencial para la obtención de imágenes de tumores de mama. [ 41 ]

En algunos casos, las antraciclinas pueden ser ineficaces debido al desarrollo de resistencia a los fármacos . Puede tratarse de resistencia primaria (respuesta insensible a la terapia inicial) o resistencia adquirida (presente después de demostrar una respuesta completa o parcial al tratamiento). [ 42 ] La resistencia a las antraciclinas involucra muchos factores, pero a menudo está relacionada con la sobreexpresión de la proteína de eflujo de fármacos transmembrana P-glicoproteína (P-gp) o proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 ( MRP1 ), que elimina las antraciclinas de las células cancerosas. [ 43 ] [ 42 ] Se ha dedicado un gran esfuerzo de investigación al diseño de inhibidores contra MRP1 para resensibilizar las células resistentes a las antraciclinas, pero muchos de estos fármacos han fracasado durante los ensayos clínicos. [ 43 ]

Formulaciones clínicas basadas en liposomas

Representación esquemática de la doxorrubicina liposomal pegilada
Imágenes de criomicroscopía electrónica de transmisión (Cryo-TEM) de Doxil (doxorrubicina liposomal pegilada) [ 44 ]

Los liposomas son vesículas fosfolipídicas de forma esférica que pueden estar formadas por una o más bicapas lipídicas de fosfolípidos o colesterol. [ 45 ] La capacidad de los liposomas para encapsular compuestos farmacológicos tanto hidrofóbicos como hidrofílicos les ha permitido ser sistemas de administración de fármacos (DDS) eficientes para administrar una variedad de medicamentos en estos nanotransportadores. [ 45 ]

Se han desarrollado formulaciones liposomales de antraciclinas para mantener o incluso mejorar su eficacia terapéutica, reduciendo al mismo tiempo su toxicidad limitante para los tejidos sanos, en particular la cardiotoxicidad. Actualmente, existen dos formulaciones liposomales de doxorrubicina disponibles en la práctica clínica.

Doxil/Caelyx es el primer DDS liposomal aprobado por la FDA, y se utilizó inicialmente para tratar el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA en 1995 y ahora se utiliza para tratar el cáncer de ovario recurrente , el cáncer de mama metastásico con mayor riesgo cardíaco y el mieloma múltiple. [ 46 ] [ 21 ] [ 47 ] La doxorrubicina está encapsulada en un nanotransportador conocido como Stealth o liposomas estabilizados estéricamente, que consiste en liposomas unilamelares recubiertos con el polímero hidrofílico polietilenglicol (PEG) que está unido covalentemente a los fosfolípidos del liposoma. [ 48 ] El recubrimiento de PEG sirve como barrera de opsonización , eliminación rápida mientras que el fármaco se retiene de forma estable dentro de los nanotransportadores a través de un gradiente químico de sulfato de amonio. [ 37 ] [ 49 ] Una ventaja importante del uso de nanotransportadores como sistema de administración de fármacos es la capacidad de los nanotransportadores para utilizar la vasculatura permeable de los tumores y su drenaje linfático deficiente a través del efecto EPR. [ 50 ]

La concentración plasmática máxima de doxorrubicina libre tras la administración de Doxil es sustancialmente menor en comparación con la doxorrubicina convencional, lo que explica su bajo perfil de cardiotoxicidad. [ 37 ] Sin embargo, Doxil puede causar eritrodisestesia palmoplantar (EPP, síndrome mano-pie) debido a su acumulación en la piel. Doxil tiene una dosis máxima tolerable (DMT) menor, de 50  mg/m² cada 4 semanas, en comparación con la doxorrubicina libre, que tiene una DMT de 60  mg/m² cada 3 semanas. [ 37 ] A pesar de esto, la dosis acumulada máxima de Doxil sigue siendo mayor que la de la doxorrubicina debido a sus características cardioprotectoras. [ 48 ]

Myocet es otro complejo de citrato de doxorrubicina encapsulado en liposomas no pegilados, aprobado para su uso en combinación con ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama metastásico como tratamiento de primera línea en Europa y Canadá. La doxorrubicina se carga en los liposomas justo antes de su administración a los pacientes, con una dosis única máxima de 75  mg/m² cada 3 semanas. [ 48 ] Myocet tiene una eficacia similar a la de la doxorrubicina convencional, a la vez que reduce significativamente la toxicidad cardíaca. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]

Interacciones adversas de medicamentos

Las interacciones farmacológicas con antraciclinas pueden ser complejas y podrían deberse al efecto, los efectos secundarios o el metabolismo de la antraciclina. Los fármacos que inhiben el citocromo P450 u otras oxidasas pueden reducir la eliminación de las antraciclinas, prolongando su vida media circulante , lo que puede aumentar la cardiotoxicidad y otros efectos secundarios. [ 57 ] Dado que actúan como antibióticos, las antraciclinas pueden reducir la eficacia de los tratamientos con cultivos vivos, como la terapia con Bacillus Calmette-Guerin para el cáncer de vejiga. [ 58 ] Dado que actúan como mielosupresores, las antraciclinas pueden reducir la eficacia de las vacunas al inhibir el sistema inmunitario. [ 59 ]

Varias interacciones son de particular importancia clínica. Aunque el dexrazoxano puede usarse para mitigar la cardiotoxicidad o el daño por extravasación de las antraciclinas, también puede reducir su eficacia y se recomienda no iniciar el tratamiento con dexrazoxano al inicio del tratamiento con antraciclinas. [ 60 ] El trastuzumab (un anticuerpo HER2 usado para tratar el cáncer de mama) puede aumentar la cardiotoxicidad de las antraciclinas [ 61 ] [ 62 ] aunque la interacción puede minimizarse implementando un intervalo de tiempo entre la administración de antraciclinas y trastuzumab . [ 63 ] Los taxanos (excepto el docetaxel) pueden disminuir el metabolismo de las antraciclinas, aumentando las concentraciones séricas de antraciclinas. [ 64 ] Se recomienda tratar primero con antraciclinas si se requiere un tratamiento combinado con taxanos. [ 58 ]

Véase también

Referencias

Este artículo fue adaptado de la siguiente fuente bajo una licencia CC BY 4.0 ( 2019 ) ( informes de revisión ): Alison Cheong; Sean McGrath; Suzanne Cutts (6 de diciembre de 2018). "Antraciclinas" (PDF) . WikiJournal of Medicine . 5 (1): 1. doi : 10.15347/WJM/2018.001 . ISSN 2002-4436 . Wikidata Q60638523 .  

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Notas

  1. ↑ convertido a molaridad usando el peso molecular de la doxorrubicina a 543,52 g/mol
  2. ↑ utilizando como ejemplo a un paciente con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA.
  3. ↑ utilizando como ejemplo a una paciente con cáncer de mama metastásico (en combinación con ciclofosfamida)
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