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Dendrita apical

Una dendrita apical es una dendrita que emerge del ápice de una célula piramidal . [ 1 ] Las dendritas apicales son una de las dos categorías principales de dendritas y distingu...

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Una dendrita apical es una dendrita que emerge del ápice de una célula piramidal . [ 1 ] Las dendritas apicales son una de las dos categorías principales de dendritas y distinguen a las células piramidales de las células estrelladas espinosas en las cortezas. Las células piramidales se encuentran en la corteza prefrontal , el hipocampo , la corteza entorrinal , la corteza olfativa y otras áreas. [ 2 ] Los árboles dendríticos formados por las dendritas apicales son el medio por el cual se integran las entradas sinápticas en una célula. [ 3 ] Las dendritas apicales en estas regiones contribuyen significativamente a la memoria , el aprendizaje y las asociaciones sensoriales al modular las señales excitatorias e inhibitorias recibidas por las células piramidales.

Fondo

En las células piramidales existen dos tipos de dendritas: apicales y basales . Las dendritas apicales son las más distales a lo largo del tronco ascendente y se localizan en la capa 1. Estas dendritas apicales distales reciben aferencias sinápticas de proyecciones corticales relacionadas, así como de proyecciones subcorticales moduladoras globales. Las dendritas basales incluyen dendritas más cortas distribuidas radialmente que reciben aferencias de células piramidales locales e interneuronas . [ 4 ] Las neuronas piramidales segregan sus aferencias mediante dendritas proximales y apicales. [ 5 ]

Las dendritas apicales se estudian de muchas maneras. En el análisis celular, las propiedades eléctricas de la dendrita se estudian utilizando respuestas a estímulos. Un único choque superficial de la corteza cerebral induce un  potencial negativo de 10 a 20 ms, una manifestación de los potenciales postsinápticos excitatorios ( PPSE ) sumados evocados en las porciones distales de la dendrita apical. [ 6 ] Esto se ha denominado espiga dendrítica .

Áreas de interés

Hipocampo

El hipocampo contiene neuronas piramidales en tres áreas: CA1, CA2 y CA3. [ 2 ] Las neuronas piramidales de cada área tienen propiedades diferentes. Sin embargo, en todas las áreas, la síntesis dendrítica de proteínas es necesaria para los potenciales de acción tardíos en las neuronas del hipocampo. [ 7 ] Se sabe que las neuronas de todo el sistema límbico tienen propiedades de "ráfaga". Estas células experimentan despolarizaciones sincrónicas y paroxísticas, disparando secuencias cortas de potenciales de acción llamadas ráfagas. [ 2 ]

El estrato oriens es la ubicación entre las capas que contienen dendritas basales. [ 8 ] El estrato lúcido , el estrato radiado y el estrato molecular lacunoso son capas de dendritas apicales y están ordenadas desde la menos distante hasta la más distante del soma de la neurona. [ 8 ]

Células piramidales en CA3

CA3 proyecta colaterales de Schaffer a las dendritas apicales en CA1. [ 5 ] Las células piramidales individuales en la región CA3 tienen propiedades de descarga en ráfagas debido a las altas densidades de canales de calcio en sus dendritas proximales. [ 2 ] La despolarización de la membrana también puede desencadenar estas descargas. La entrada de calcio en la célula causa una despolarización más prolongada y un aumento de los potenciales de acción. Generalmente atenuado por la inhibición local hiperpolarizante (debido al sistema de colaterales excitatorias), esto puede conducir al reclutamiento gradual de neuronas CA3 y resultar en descargas en ráfagas sincronizadas. [ 2 ] La hiperpolarización posterior por conductancia de potasio dependiente de calcio también se utiliza como método para controlar estas descargas. [ 2 ]

Las células piramidales CA3 del hipocampo tienen arborizaciones dendríticas complejas que reciben un patrón estratificado de entrada sináptica de diversas fuentes, entre las que se incluyen:

  1. las fibras comisurales/asociativas de las neuronas piramidales CA3 ipsilaterales y contralaterales que hacen sinapsis en las dendritas basales y medioapicales en el estrato oriens y el estrato radiatum [ 4 ]
  2. las fibras musgosas de las células granulares del giro dentado que hacen sinapsis en la región apical más proximal, el estrato lúcido [ 4 ]
  3. las fibras de la vía predominante de las células piramidales corticales entorrinales que hacen sinapsis en la región de las dendritas apicales más distales, el estrato lacunosum-moleculare . [ 4 ]

Las dendritas apicales distales se extienden hacia arriba desde el soma. Las dendritas apicales proximales más cortas se extienden hacia afuera y hacia abajo. La forma de la mayor parte de la sección 2d es aproximadamente un cilindro con una base puntiaguda para el árbol apical. [ 4 ] Las dendritas apicales y basales poseen un patrón de organización radial a medida que se extienden desde el soma. [ 4 ] Las dendritas apicales proximales y basales tienen aproximadamente la misma densidad. [ 4 ] Las dendritas apicales poseen una longitud dendrítica total promedio mayor (6332 vs 5062 micrómetros) y área de superficie (12629 vs 9404 micrómetros cuadrados; ninguna incluye espinas ). [ 4 ] Sin embargo, el número de ramas terminales para las dendritas apicales y basales parece ser similar. [ 4 ] Las distancias entre puntos de ramificación sucesivos son más cortas para las dendritas basales. Sin embargo, la dendrita basal tiene aproximadamente tres veces menos terminaciones por dendrita primaria. [ 4 ] Esto y el menor orden máximo de ramificación sugieren una menor complejidad que los árboles dendríticos apicales. [ 4 ] Las dendritas basales tienen una distancia más corta a las puntas y un rango más restringido que las dendritas apicales. Los datos sugieren que las dendritas apicales y basales proximales están más comprimidas, pero ofrecen un rango de actividad local más amplio que las dendritas apicales distales. [ 4 ]

En las neuronas CA3, las entradas están estratificadas y se extienden en bandas paralelas a la capa del cuerpo celular. [ 4 ] La atenuación dendrítica de la corriente sináptica se describe mediante una relación exponencial. Cuanto más cerca del cuerpo se encuentre la dendrita, mayor será la amplitud del EPSP . [ 4 ] Las mediciones y predicciones eléctricas validan el modelo de sección transversal cilíndrica. [ 4 ] En CA3, las aferencias temporoamónicas (TA), comisurales (COM), asociativas (ASSOC) y de fibras musgosas (MF) forman sinapsis glutamatérgicas (Glu) excitatorias en las dendritas de las células piramidales (tanto apicales como basales). [ 2 ]

Dado que las señales rápidas que ocurren en las dendritas basales y apicales proximales se transfieren al soma con una eficiencia de al menos 20-25%, las sinapsis en estas dendritas contribuyen más a la activación neuronal que las sinapsis apicales distales. [ 4 ] Por el contrario, solo las señales lentas de las dendritas distales se transfieren eficientemente al soma, lo que sugiere un papel modulador en el potencial de reposo de la célula. [ 4 ] En varios estudios se plantea la hipótesis de que esto podría lograrse variando la frecuencia general de la actividad sináptica en la dendrita apical distal. [ 4 ] Dado que un bombardeo constante de actividad sináptica se aproximaría a una inyección de corriente constante, el nivel general de actividad sináptica en la dendrita apical distal podría establecer el nivel de despolarización de toda la neurona. [ 4 ] Cuando una actividad sináptica proximal más eficiente se superpone a una despolarización subumbral debido a la actividad distal, la célula tiene una alta probabilidad de disparar un AP. [ 4 ] En CA3, es la proyección de la vía perforante desde las células de la corteza entorrinal la que proporciona entrada sináptica a las dendritas más distales de las células piramidales. Suponiendo una frecuencia promedio de 7 espigas/seg, tan solo cinco células de la corteza entorrinal que disparan aleatoriamente causarían un nivel constante de despolarización en las dendritas distales de las células piramidales de CA3b. [ 4 ] La amplitud y la cinética de la señal eléctrica varían en función de la posición dentro de la dendrita y la frecuencia de la señal. [ 4 ]

El principal desencadenante de la descarga de CA3 es la entrada aferente de las células granulares del giro dentado , desde las cuales las terminales de las fibras musgosas crean sinapsis muy complejas en la parte proximal de la dendrita apical de CA3 en el estrato lúcido . [ 2 ] Aquí contactan con espinas dendríticas muy complejas. La liberación de glutamato desde terminales individuales evoca un gran EPSP no mediado por NMDA . [ 2 ] Las regiones más proximales de las dendritas piramidales de CA3 reciben exclusivamente entrada de fibras musgosas, las regiones dendríticas medias (estrato radiado en el lado apical y oriens en el lado basal) reciben principalmente fibras asociativas y comisurales (de otras células de CA3), y las dendritas apicales distales ( estrato lacunosum-moleculare ) reciben entrada de las aferencias temporoamónicas (de la corteza entorrinal). [ 2 ] La entrada de fibras musgosas a CA3 exhibe una plasticidad diferente a la de la potenciación a largo plazo típica porque depende de (o al menos es sensible a) la activación monoaminérgica (ver monoamina ) del sistema de segundo mensajero cAMP . [ 2 ]

Interneuronas en CA3

Estas son similares a las células dentadas . Los tipos de células interneuronales muestran patrones únicos de arborización dendrítica y orientación específica de región por colaterales axónicas. [ 2 ] Los investigadores han demostrado que las interneuronas definidas morfológicamente diferentes muestran propiedades eléctricas diferentes. Estas incluyen tanto células de disparo rápido cuyos potenciales postsinápticos inhibitorios (PPSI) se suman para crear PPSI pequeños y suaves en las células piramidales y células de disparo lento (estas producen PPSI grandes y de rápido ascenso en la célula piramidal objetivo). La región dendrítica de CA3 está laminada.

Para la entrada al hipocampo propiamente dicho, la vía temporoamónica se origina en las células de la capa III de la corteza entorrinal, pero se separa de la vía perforante para contactar con las ramas más distales de las células piramidales en el estrato lacunosum-moleculare de CA1-CA3. [ 2 ] La influencia excitatoria (glutaminérgica) de esta vía ha sido cuestionada debido a la dificultad para demostrar su influencia en las células piramidales. [ 2 ] Experimentos recientes muestran que esta modulación de las células piramidales puede activar diferencialmente una subpoblación de interneuronas ubicada en las regiones distales de las dendritas apicales. [ 2 ]

El estudio de la transmisión inhibitoria es limitado en las neuronas piramidales y sus moduladores porque el gran número de sinapsis excitatorias ha eclipsado los estudios fisiológicos de las neuronas inhibitorias. [ 9 ] La estructura de las sinapsis inhibitorias en las dendritas apicales puede no ser tan plástica como las sinapsis excitatorias en estas neuronas. [ 9 ] Hay dificultad para diferenciar las sinapsis excitatorias e inhibitorias utilizando registros electrofisiológicos en muchos experimentos. [ 9 ] Las sinapsis excitatorias y sus patrones son, en comparación con el sistema inhibitorio, bastante uniformes en tipo y propiedades. [ 9 ] El sistema inhibitorio, por el contrario, posee varios (10) tipos diferentes de sinapsis que se originan en células específicamente diferenciadas y son mucho más difíciles de rastrear. [ 9 ] Hay información insuficiente para distinguir con precisión entre las vías excitatorias e inhibitorias que contribuyen a las alteraciones en la expresión de neurotransmisores y los cambios en la estructura celular. [ 9 ]

CA1

Las células piramidales CA1 forman una población homogénea que, junto con sus parientes en el subículo, constituyen las células de salida primarias de la formación hipocampal. [ 2 ] Las entradas excitatorias primarias se producen a través de las colaterales glutamatérgicas de Schaffer CA3 (tanto ipsilaterales como contralaterales), que contactan con las espinas dendríticas de las dendritas apicales y basales en los estratos radiatum y oriens. [ 2 ] Una entrada excitatoria adicional se produce a través del sistema temporoamónico, que hace sinapsis en las dendritas apicales distales del estrato lacunosum-moleculare. [ 2 ]

Los estudios de imagen que siguen los cambios localizados del calcio intracelular a partir de entradas sinápticas discretas han demostrado un papel para estas corrientes en la plasticidad sináptica. [ 2 ] Sin embargo, existe desacuerdo sobre cómo podrían ocurrir los cambios en la inhibición sináptica dependientes de la actividad. [ 2 ] Los estudios coinciden en que la plasticidad se ve potenciada cuando se reduce la inhibición. [ 2 ]

CA2

CA2 se diferencia de otras regiones porque es una de las pocas áreas que sobreviven a la epilepsia del lóbulo temporal . [ 2 ] El ácido kaínico, utilizado para modelar la epilepsia del lóbulo temporal y las esclerosis relacionadas, afecta principalmente a las sinapsis de las fibras musgosas en CA3. [ 2 ] Se cree que en estas liberan glutamato con la administración de KA. [ 2 ] CA2 y CA3 se pueden distinguir mediante tinciones histológicas porque las dendritas apicales proximales de CA2 no poseen espinas dendríticas . [ 8 ]

corteza entorrinal

La corteza entorrinal (CE) está compuesta por seis capas. [ 2 ] La capa superficial I consiste principalmente en fibras aferentes hacia las dendritas apicales de las células en las capas II-VI. Los niveles caudales proyectan fuertemente hacia los niveles rostrales. Dentro de cada área de la CE, las capas más profundas inervan las capas superficiales, y las capas superficiales inervan las capas superficiales adyacentes. Las células piramidales entorrinales de la capa V reciben una fuerte entrada de la corteza perirrinal y las cortezas sensoriales. [ 2 ] Estas células piramidales luego proyectan hacia las células de las capas superficiales II y III de la CE. Las células de la capa V de la CE tienen sinapsis excitatorias recurrentes fuertes, muy parecidas a las capas CA3 del hipocampo, y cuando se estimulan son capaces de actividad en ráfagas. Las conexiones de las áreas entorrinales mediales a laterales son escasas y se proyectan principalmente desde la CE medial a la CE lateral. Estas conexiones no son recíprocas. [ 2 ] La mayoría de las células en la CE son piramidales. Más del 90 % de las células de la capa V presentan potenciales de acción regulares, con solo unas pocas células de disparo en ráfagas y de disparo rápido. [ 2 ] El GABA es fuerte en las capas superficiales. Las preparaciones de tejido de cortes horizontales tanto de la corteza entorrinal como del hipocampo muestran que la exposición a bajas concentraciones de iones de magnesio produce episodios convulsivos prolongados. Esta respuesta probablemente se deba a las interconexiones de las células piramidales de la capa V. Se observan aumentos en el potasio extracelular durante las convulsiones en capas más profundas. Estas respuestas reflejan con precisión los modelos animales in vivo . [ 2 ]

corteza piriforme

En la corteza piriforme , la capa I consta principalmente de aferencias a las dendritas apicales de las células más profundas. La capa I se subdivide en las capas Ia e Ib, cada una con sus propias aferencias. La capa II está densamente poblada de células piramidales y semilunares. La capa III contiene principalmente células piramidales en su parte superficial. [ 2 ]

En la corteza piriforme, las dendritas apicales distales de las neuronas piramidales de la capa III reciben entradas extrínsecas, mientras que las dendritas proximales correspondientes reciben entradas intrínsecas. [ 5 ]

bulbo olfatorio

En cada glomérulo, los axones de las neuronas receptoras contactan con las dendritas apicales de las células mitrales, que son las principales neuronas de proyección del bulbo olfatorio . Los cuerpos celulares de las células mitrales se localizan en una capa distinta en la profundidad de los glomérulos olfatorios . [ 10 ] Cada célula mitral extiende una dendrita primaria hacia un único glomérulo, donde la dendrita da origen a un elaborado penacho de ramificaciones con las que hacen sinapsis los axones olfatorios primarios. [ 10 ] Cada glomérulo en el modelo de ratón, por ejemplo, contiene aproximadamente 25 células mitrales que reciben inervación de aproximadamente 25 000 axones receptores olfatorios. [ 10 ] La convergencia aumenta la sensibilidad de las células mitrales a la detección de olores. [ 10 ]

corteza cerebral

General

La capa más superficial de la corteza es la capa molecular o plexiforme. [ 1 ] Posee una densa red de fibras y células orientadas tangencialmente, formadas por axones de células de Martinotti y células estrelladas, así como dendritas apicales de células piramidales. [ 1 ] Las dendritas apicales de las células piramidales en la capa granular externa, y más prominentemente en la capa piramidal externa, se proyectan hacia la capa molecular. [ 1 ] También existen en la capa plexiforme conexiones sinápticas GABAérgicas entre las dendritas apicales de las células granulares y las dendritas basales de las células en penacho y las células mitrales . [ 1 ]

Algunas de las dendritas apicales de las células piramidales en la corteza cerebral pueden tener hasta 10 μm de diámetro. [ 11 ] La dendrita apical de una neurona piramidal grande en la corteza cerebral puede contener miles de espinas. [ 11 ] Las espinas en la corteza cerebral varían en tamaño en varios órdenes de magnitud de una región a otra. Las más pequeñas tienen una longitud de 0,2 μm y un volumen de aproximadamente 0,04 micrómetros cúbicos, y las más grandes una longitud de 6,5 μm y un volumen de 2 micrómetros cúbicos. [ 11 ]

Neocorteza

Las células piramidales son la clase mayoritaria de células en la neocorteza . [ 2 ] Tienen una alta densidad de espinas dendríticas, dendritas apicales prominentes y axones que se proyectan fuera de la corteza, así como localmente dentro de ella. [ 2 ] El soma de estas células aparece en todas las capas excepto en la I. [ 2 ] Las células estrelladas espinosas se distinguen de las células piramidales por la ausencia de la dendrita apical y el hecho de que sus axones tampoco salen de la corteza. [ 2 ] Se cree que estas células comienzan como neuronas piramidales y luego retraen sus dendritas apicales y axones. [ 2 ]

Cerebelo

Una característica definitoria de las células de Purkinje en el cerebelo es la dendrita apical. [ 10 ]

Desarrollo

La formación de árboles dendríticos para las neuronas piramidales en las cortezas ocurre progresivamente, comenzando en etapas embrionarias tardías del desarrollo y extendiéndose hasta bien entrados los períodos posnatales. [ 2 ] Muchas dendritas de neuronas piramidales en capas profundas se ramifican y forman conexiones en la capa IV, mientras que algunas se extienden a capas más superficiales. Las dendritas de las células piramidales en la capa III se ramifican para formar árboles en la capa I. Las aferencias talamocorticales harán contacto sináptico con las dendritas en la capa IV, mientras que una miríada de otras entradas se encontrarán con las dendritas en la capa I. La estructura postsináptica está impulsada en parte por señales de las fibras aferentes entrantes y a lo largo de la vida existe plasticidad en las sinapsis. [ 2 ]

La formación de estas arborizaciones está regulada por la intensidad de las señales locales durante el desarrollo. [ 3 ] Varios patrones de actividad controlan el desarrollo del cerebro. Los cambios en el potencial de acción en la retina , el hipocampo, la corteza y la médula espinal proporcionan señales basadas en la actividad tanto a las neuronas activas como a sus células diana postsinápticas. La actividad espontánea que se origina dentro de las uniones comunicantes neuronales , la subplaca cortical y las entradas sensoriales participan en la señalización celular que regula el crecimiento de las dendritas. [ 3 ]

Los renacuajos de Xenopus son modelos útiles para el estudio de la formación de árboles dendríticos. En las primeras etapas del desarrollo larvario, son transparentes y permiten la visualización repetida de neuronas marcadas con colorante en el animal intacto durante varias semanas. [ 3 ] Se ha observado, tanto en este como en otros modelos, que se producen rápidas adiciones y retracciones de ramas dendríticas que alargan la dendrita en general y acumulan más ramas. Esto refleja el desarrollo de las ramas axónicas (ambas tienen una vida útil de aproximadamente 10 minutos). [ 3 ] Esta actividad disminuye a medida que las neuronas maduran. Las señales, incluido el glutamato, provenientes de las ramas axónicas pueden aumentar la adición de ramas. [ 3 ]

Dentro del modelo de renacuajo de Xenopus , se han estudiado varios sistemas de señalización. Por ejemplo, en las neuronas tectales ópticas, el crecimiento del árbol dendrítico ocurre aproximadamente al inicio de la entrada retiniana. [ 3 ] Muchas en el tectado caudal tienen sinapsis “silenciosas” que son moduladas solo por receptores de N-metil-D-aspartato ( NMDA ). A medida que las neuronas maduran, se agregan receptores de alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol ( AMPA ), aumentando la transmisión sináptica. El desarrollo de neuronas y dendritas depende de NMDA . [ 3 ] Los árboles dendríticos de rápido crecimiento son más dinámicos que los de crecimiento lento y las dendritas mismas juegan un papel activo en su propio desarrollo. [ 3 ] Se ha demostrado en estudios que el transporte de isoformas de canales activados por HCN (nucleótido cíclico activado por hiperpolarización) a los campos dendríticos de las neuronas piramidales CA1 en el hipocampo ocurre de manera específica según la edad en el hipocampo en desarrollo. [ 12 ]

Entre las señales estudiadas en este sistema se encuentra CaMKII, una serina/treonina quinasa regulada por calcio/calmodulina, necesaria para la inducción por no expresión de la potenciación a largo plazo . [ 3 ] El ARNm de CaMKII se dirige a las dendritas y tanto la síntesis de proteínas como la actividad enzimática aumentan con una fuerte entrada sináptica. [ 3 ] La expresión en Xenopus indica que está asociada con la transición a un crecimiento arbóreo más lento. Esto sugiere que la actividad promueve la reducción del crecimiento y la retracción de las ramas dendríticas, estabilizando la configuración del árbol. [ 3 ] Para este sistema emerge el siguiente patrón:

  1. Las ramificaciones con receptores NMDA únicamente maduran y reclutan receptores AMPA, que estabilizan las ramificaciones. [ 3 ]
  2. Estas ramas estables añaden nuevas ramas con sinapsis exclusivamente NMDAR que se estabilizan mediante AMPAR o se retraen. Las adiciones de AMPAR están presentes en adultos y explican la plasticidad sináptica . [ 3 ]
  3. El fortalecimiento de las señales de CaMKII resulta del transporte selectivo de los receptores AMPA GluR1 hacia las sinapsis. En la depresión a largo plazo (LTD), las subunidades GluR de los receptores AMPA sufren endocitosis . [ 3 ]

Las diferencias temporales en la señalización a lo largo del proceso de maduración neuronal sugieren que los estudios más prometedores sobre el desarrollo del árbol arbóreo y la sinaptogénesis en el futuro se realizarán en sistemas cerebrales intactos. [ 3 ]

Otro modelo estudiado en el desarrollo de las dendritas apicales es la rata . La inyección de toxina tetánica en ratas neonatales ha demostrado que el crecimiento de las dendritas apicales ocurre normalmente durante la privación de señales, mientras que el crecimiento de las dendritas basales se ve restringido. Esto indica que la actividad neuronal es fundamental para la formación de nuevas dendritas. [ 13 ]

Sin embargo, los modelos animales pueden ser insuficientes para dilucidar la complejidad de estos sistemas. Las células piramidales en CA1, por ejemplo, son 30 veces más gruesas en humanos que en ratas. [ 14 ] La corteza entorrinal también se subdivide en tan solo 8 y hasta 27 secciones en humanos (dependiendo del sistema utilizado), mientras que solo hay 2 en ratas y 7 en monos. [ 14 ] Las conexiones del giro dentado y la corteza entorrinal también son más sofisticadas en humanos. [ 14 ] En ratas y gatos, existe una conexión recíproca muy grande entre la corteza entorrinal y el sistema olfativo. [ 2 ] En primates, esta conexión está ausente y hay conexiones altamente diferenciadas entre las cortezas parasensorial y paralímbica multimodales y la EC que no son tan evidentes en ratas y gatos. [ 2 ] El mayor tamaño del subículo de los primates puede aumentar proporcionalmente sus efectos sobre la corteza entorrinal. [ 2 ]

dimorfismo sexual

La formación del árbol dendrítico de las células piramidales en la corteza cingulada anterior (capas 2/3) es más compleja en los machos y, en contraste con las regiones prefrontales orbitales, la arborización dendrítica es mayor en las hembras, lo que sugiere una diferencia fundamental en la organización prefrontal entre machos y hembras. [ 15 ] En ratas, por ejemplo, la exposición a estrógenos, ya sea exógena o endógena, durante el proestro conduce a aumentos en las densidades de espinas de CA1. [ 10 ] [ 15 ] Estas diferencias pueden deberse a la presencia de hormonas gonadales que han demostrado influir en la estructura celular del hipocampo. Se ha demostrado que el tratamiento con testosterona afecta la estructura de las neuronas corticales. [ 15 ]

Patología

Respuesta al estrés y trastorno de estrés postraumático (TEPT)

Las espinas dendríticas, estructuras postsinápticas que reciben principalmente información excitatoria, son sensibles a las experiencias del desarrollo, incluidos los episodios de estrés o la administración de fármacos. Estudios han demostrado que el estrés prenatal reduce la complejidad, la longitud y la frecuencia de las espinas de las dendritas apicales piramidales de las capas II/III en modelos de ratas y primates. Se ha descrito atrofia dendrítica en la formación hipocampal y la corteza prefrontal en ambos modelos. [ 15 ]

Se ha demostrado que el estrés crónico reduce la complejidad del árbol y la longitud dendrítica total de los árboles dendríticos apicales de las neuronas piramidales CA3 en el hipocampo. [ 16 ] [ 17 ] Los cambios en el comportamiento inducidos por el estrés crónico generalmente se han atribuido a cambios en el hipocampo que es un objetivo neural primario de los glucocorticoides y está involucrado en muchos de los comportamientos alterados por la administración de corticosteroides. [ 5 ] [ 17 ] Tanto el estrés crónico como la administración de corticosteroides dan como resultado una atrofia extensa de las dendritas apicales de las neuronas piramidales en el área CA3 del hipocampo, y estas dendritas no se atrofian cuando se administra cianocetona (un bloqueador de corticosteroides). [ 5 ] Esta atrofia dendrítica está mediada tanto por los sistemas glutaminérgico como serotoninérgico (la administración del antagonista del receptor NMDA CGP 43487 o del inhibidor de la recaptación de serotonina tianeptina previene la atrofia). [ 5 ] Se ha informado de muerte celular por tratamiento prolongado. [ 17 ] Las hormonas del estrés en pequeñas dosis no causan daño por sí mismas, pero magnifican los efectos de otros agentes peligrosos, incluyendo excitotoxinas , hipoglucemia , hipoxia e isquemia. [ 17 ] Se cree que los efectos dañinos del estrés en estas neuronas están relacionados con la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ), cuya expresión se reduce en condiciones de estrés y aumenta con la administración de antidepresivos. [ 17 ]

La corteza prefrontal también es un objetivo para los glucocorticoides en el estrés ([3H]dexametasona se une a receptores en la corteza frontal y prefrontal a aproximadamente el 75% de la concentración del hipocampo). [ 5 ] La regulación endógena de los receptores de corticosteroides está indicada por la unión alterada del compuesto mencionado anteriormente en la corteza prefrontal con la administración de corticosteroides. [ 5 ] Además, la regulación de las actividades de estrés involucra la corteza prefrontal. Las lesiones en las cortezas prefrontales de ratas alteran la alternancia espontánea, el desempeño en el laberinto radial y la evitación pasiva. [ 5 ] En primates, estas alteran la inhibición de las respuestas de línea de visión. [ 5 ] La administración crónica de corticosteroides disminuye la unión del receptor 5-HT1A, la unión del receptor 5-HT2, los niveles de serotonina y la expresión de la molécula de adhesión celular neural (una macromolécula de la superficie celular involucrada en la regulación de aspectos de la estabilización sináptica). [ 5 ] Estos cambios indican que el cambio estructural sigue a la elevación de la hormona del estrés.

Estudios de cambios morfológicos dendríticos indican que la elevación de hormonas del estrés en la capa II-III de la corteza prefrontal no causa cambios observables en la estructura o distribución de las dendritas basales. [ 5 ] Sin embargo, las dendritas apicales muestran una redistribución significativa en cerebros de animales tratados con hormonas del estrés, que se mide mediante el análisis de Scholl. [ 5 ] El análisis de Scholl estima la cantidad y distribución del material dendrítico contando el número de intersecciones de dendritas con una superposición de anillos concéntricos centrados en el soma. [ 5 ] Las neuronas piramidales de la capa II-III de la corteza prefrontal medial mostraron una reorganización significativa con un aumento del 21% en los árboles dendríticos apicales proximales y una disminución del 58% en los árboles dendríticos apicales distales. [ 5 ] Estos resultados contrastan con los cambios en los árboles dendríticos CA3 del hipocampo, en los que solo se observaron cambios regresivos. [ 5 ] Una posible explicación propuesta en estos estudios es que la atrofia de las dendritas distales en las neuronas piramidales de la capa II-III resulta directamente de la pérdida de entrada de las neuronas piramidales CA3 modificadas, ya que tanto CA1 como CA3 se proyectan directamente en la corteza prefrontal medial. [ 5 ]

Se ha determinado a partir de datos electrofisiológicos que las sinapsis excitatorias en las dendritas apicales proximales de las neuronas piramidales de la corteza prefrontal sirven para amplificar las señales de potencial postsináptico excitatorio (EPSP) generadas en las dendritas apicales distales. [ 5 ] Esto sugiere que la reducción en la masa de las dendritas distales debido a la elevación de la hormona del estrés puede resultar en un aumento en la complejidad de las dendritas apicales proximales, ya que estas intentan compensar la reducción de las señales de las dendritas apicales distales. [ 5 ]

Las alteraciones serotoninérgicas y las alteraciones en la liberación de glutamato en la corteza prefrontal indican que los mecanismos neuroquímicos que alteran la estructura tanto en el hipocampo como en la corteza prefrontal son similares. [ 5 ]

La división de la gestión entre las entradas extrínsecas e intrínsecas a las dendritas en la corteza piriforme (mencionada anteriormente) también se observa, en menor grado, en la corteza prefrontal medial . Esto indica que los cambios inducidos por el estrés en las dendritas apicales aumentan el énfasis relativo de las señales intracorticales a expensas de las extracorticales. [ 5 ]

En estudios de animales jerárquicos, se observó que los animales dominantes y subordinados muestran el mismo grado de reorganización dendrítica, lo que indica que la atrofia dendrítica con estrés no depende del grado. [ 16 ]

Enfermedad metabólica

En las enfermedades neurometabólicas, las neuronas de almacenamiento distendidas están marcadamente hinchadas y tienen forma de pera, con el núcleo y los cuerpos de Nissl desplazados hacia las dendritas apicales. [ 18 ] Ejemplos de enfermedades de almacenamiento metabólico neuronal son las enfermedades de almacenamiento de esfingolípidos , que típicamente implican hidrolasas disfuncionales en los lisosomas responsables de la degradación de estos lípidos:

  1. enfermedad de Gaucher tipo 2 y tipo 3 [ 19 ]
  2. Gangliosidosis GM1 y gangliosidosis GM2 [ 19 ]

Esta hinchazón se muestra, por ejemplo, en la enfermedad de Tay-Sachs , una acumulación de GM2 debida a una beta- hexosaminidasa defectuosa . [ 19 ] En este trastorno se observan grandes formaciones de meganeuritas. [ 19 ]

Epilepsia

Mecanismos celulares

Se ha señalado que existe un dilema del tipo «¿qué fue primero, el huevo o la gallina?» en el estudio de modelos relacionados con la epilepsia, ya que, por un lado, estos modelos se utilizan para estudiar la génesis de la epilepsia y, por otro, para estudiar los cambios en eventos prolongados. [ 9 ] Surge, por lo tanto, la pregunta de si los datos resultantes de los modelos indicaban un defecto exagerado responsable de la génesis de las crisis epilépticas o si, por el contrario, los datos indicaban cambios sistémicos en el tejido normal tras una actividad epiléptica prolongada. [ 9 ]

Las corrientes de calcio, normalmente prominentes en las neuronas CA1 del hipocampo, aumentan en respuesta al estado epiléptico. Existe evidencia de que la corriente en los canales de calcio de tipo T aumenta específicamente en las dendritas apicales. La hipótesis es que este fenómeno crea una situación en la que los picos rápidos de sodio en el soma se propagan hacia atrás en las dendritas, donde detonan en ráfagas. [ 20 ]

Los potenciales dendríticos (PD) también experimentan cambios. La obtención de PD durante la actividad epiléptica mostró que eran mucho menores que en los controles. [ 6 ] Sin embargo, los PD obtenidos justo después de la finalización de la crisis epiléptica duraron períodos más prolongados, lo que indica que la supresión del PD está correlacionada con la actividad epiléptica en sí. [ 6 ]

El glutamato es un neurotransmisor excitatorio capaz de causar daño metabólico a las neuronas. En el hipocampo, se ha descubierto que las neuronas GABAérgicas son vulnerables a la acción excitotóxica del glutamato en el receptor de kainato . [ 21 ] Estos receptores son más densos en los sectores CA3 y CA2 del hipocampo, donde concentraciones nanomolares (nM) de ácido kaínico se han asociado con una despolarización pronunciada y persistente de las neuronas piramidales CA3. [ 21 ] Esto implica la conducción de la actividad excitatoria a lo largo de las proyecciones de las fibras musgosas desde las células granulares del área dentada hasta las neuronas CA3. [ 21 ] La estimulación de este tipo de receptor se ha asociado con espigas paroxísticas similares a las convulsiones. [ 21 ]

La plasticidad en las células piramidales e interneuronas de CA1 se ha relacionado con las funciones de CA1 en la epileptogénesis. [ 2 ] CA1 es hiperexcitable cuando la región CA3 está dañada. Se produce una reducción de los IPSP tanto de GABAA como de GABAB. Las interneuronas GABA, aunque intactas, se activan con menor facilidad. [ 2 ]

La información epiléptica proveniente de la EC hacia el giro dentado se filtra para los patrones de actividad tanto ictal como normal, mientras que las células CA3 imponen un perfil interictal, reforzando la actividad anormal. [ 2 ]

La hiperventilación produce un marcado desplazamiento negativo de la corriente continua superficial debido a la despolarización de los árboles dendríticos apicales de las células piramidales corticales. [ 2 ] Es probable que este desplazamiento represente el aumento de la excitabilidad de las redes neuronales corticales y pueda explicar la epileptogenicidad potencial resultante. [ 2 ] Ciertos fármacos antiepilépticos tienen el efecto opuesto de reducir la negatividad superficial en sujetos control normales. [ 2 ]

Epilepsia del lóbulo temporal

Se han descrito cambios en la expresión de los canales de potasio y de las corrientes de potasio en un modelo de epilepsia del lóbulo temporal. En este modelo, se observa una regulación negativa del canal Kv4.2, que codifica el tipo A. [ 2 ] Este canal participa en la limitación de la retropropagación de los potenciales de acción y en la reducción de la transferencia de potenciales postsinápticos excitatorios (PPSE) desde las dendritas apicales al soma. [ 2 ] En el mismo modelo, también se ha demostrado que la mencionada regulación positiva de los canales de calcio de tipo T produce un aumento de la actividad en ráfagas en las neuronas del hipocampo. [ 2 ]

Convulsiones infantiles y deterioro de la memoria asociado

La muerte neuronal no parece contribuir a los déficits de aprendizaje en ratas con convulsiones infantiles . [ 2 ] Sin embargo, las neuronas CA3 en el modelo de toxina tetánica de epilepsia de inicio temprano muestran una reducción en la complejidad de ramificación de las dendritas basales, así como una disminución en la densidad de espinas tanto en las dendritas apicales como en las basales. [ 2 ] Se han obtenido datos similares de pacientes humanos epilépticos durante procedimientos quirúrgicos. [ 2 ] En focos neocorticales e hipocampales, se observó una disminución en la longitud y complejidad de ramificación de los árboles dendríticos y una reducción en la complejidad de ramificación de las dendritas restantes. [ 2 ] El modelo crónico de crema de alúmina de epilepsia en primates ha producido datos similares. [ 2 ] Debido a que las dendritas y sus espinas son sitios de entrada sináptica excitatoria en las neuronas, los resultados sugieren que la transmisión sináptica glutamatérgica puede estar reducida. [ 2 ] Dado que estos son sitios activos en la potenciación a largo plazo (LTP) y otras alteraciones en la transmisión sináptica que subyacen al aprendizaje y la memoria, los cambios en estos sitios podrían explicar los déficits de aprendizaje y memoria asociados tanto con la epilepsia de inicio temprano como con la epilepsia de larga duración. [ 2 ]

Esquizofrenia

En individuos con esquizofrenia , el análisis post mortem ha indicado una disminución de las células y la actividad GABAérgicas en el hipocampo. [ 21 ]

heterotopia neocortical humana

La heterotopia es el desplazamiento de cualquier órgano o componente del mismo de su posición natural. [ 2 ] Los modelos de heterotopia estructural interna telencefálica en ratas se utilizan como modelo para la heterotopia neocortical humana . [ 2 ] En estos modelos, las dendritas apicales de las neuronas piramidales no están orientadas radialmente de forma consistente e incluso pueden estar invertidas. [ 2 ] Además, las dendritas cercanas al borde de la región heterotópica a menudo se curvan y siguen el contorno de la banda. [ 2 ]

Métodos para estudiar los efectos

La siguiente lista está adaptada de Lothman, et al. [ 8 ]

Imágenes in vivo

  1. Imágenes por resonancia magnética (IRM)
  2. Tomografía computarizada (TC)
  3. Tomografía por emisión de positrones (PET)
  4. Autorradiografía en película
  5. Tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)
  6. Electroencefalografía superficial, subdural y de profundidad
  7. Magnetoencefalografía
  8. Potenciales evocados
  9. Estimulación eléctrica focal
  10. posdescargas
  11. Respuestas fisiológicas y psicológicas a la estimulación
  12. Grabación de una sola unidad

Fisiología in vitro

  1. rebanadas
  2. Imágenes in vitro: microscopía óptica y electrónica estándar
  3. Histoquímica
  4. Inmunocitoquímica
  5. autorradiografía de receptores
  6. Lesiones
    1. Destructivo
    2. Reversible
    3. Criolesiones
  7. Farmacológico

Cambios en las convulsiones

Se están estudiando dos métodos para analizar la relación entre las convulsiones y el deterioro dendrítico:

  1. Las convulsiones activan mecanismos de estrés, incluido el neuropéptido excitatorio hormona liberadora de corticotropina (CRH) de las neuronas del hipocampo. [ 2 ] Se ha demostrado que la CRH interfiere con el crecimiento y la diferenciación dendrítica. [ 2 ] Los ratones que carecen de este receptor poseen árboles dendríticos exuberantes. [ 2 ] Sin embargo, las células piramidales expuestas a CRH durante la primera semana de vida presentaron dendritas atrofiadas. Estos cambios relacionados con el estrés redujeron la plasticidad sináptica y causaron déficits de aprendizaje y memoria más adelante en la vida. [ 2 ] Dado que existen antagonistas de la CRH, existe la posibilidad de revertir o prevenir estos efectos por medios farmacológicos. [ 2 ]
  2. Estudios sobre convulsiones febriles recurrentes han demostrado que las convulsiones provocaron un deterioro del aprendizaje y la memoria, así como una alteración de la señalización que normalmente resulta en la activación del factor de unión al elemento de respuesta de AMPc ( CREB ), un factor de transcripción . [ 2 ] En ratas evaluadas en el paradigma de aprendizaje de evitación inhibitoria , normalmente se produce una activación de CREB por fosforilación en Ser133. [ 2 ] Esta activación se ve afectada tras convulsiones febriles recurrentes. [ 2 ] Esto sugiere una modificación inducida por las convulsiones de una cascada de señalización aguas arriba de CREB. [ 2 ] Ratas adultas con convulsiones febriles infantiles fueron tratadas con Rolipram , un inhibidor específico de la fosfodiesterasa tipo IV ( inhibidor de PDE4 ), que produce la activación de la proteína quinasa A (PKA) y se sabe que activa CREB a través de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno ( MAPK ). [ 2 ] El tratamiento con Rolipram revirtió los déficits de aprendizaje en ratas que habían experimentado convulsiones febriles recurrentes. [ 2 ]

Monitorización óptica

Se ha logrado registrar la actividad de una sola neurona en un momento dado en múltiples ubicaciones del árbol dendrítico utilizando colorantes sensibles al voltaje con monitorización óptica. [ 2 ] Las señales son rápidas pero también débiles, y las mediciones de células individuales requieren iluminación intensa. [ 2 ] Como los colorantes son muy fototóxicos, las células generalmente mueren después de solo unos pocos potenciales de acción. [ 2 ] Sin embargo, las mediciones de registros de parche tanto somáticos como dendríticos muestran que la desviación máxima del potencial de membrana durante un cambio despolarizante paroxístico (PDS) es 10 mV mayor en el tronco apical (ubicación supragranular) que en el soma. [ 2 ] Esto es consistente con la anatomía de las redes neocorticales porque las conexiones de capa recíproca más potentes se encuentran en las capas supragranulares 2 y 3. [ 2 ] Esto puede resolver la información contradictoria que sugiere que la actividad se propaga principalmente en las capas supragranulares o en las grandes neuronas de la capa 5. [ 2 ]

Los estudios convencionales con microscopía electrónica o tinciones de Golgi describían las dendritas como estructuras estables. [ 22 ] Sin embargo, la fotografía de lapso de tiempo y la microscopía de dos fotones han revelado que las dendritas son tejidos vivos, en constante cambio y con gran movilidad en una escala de tiempo rápida. [ 22 ]

Electroencefalograma

Las señales del electroencefalograma (EEG) del cuero cabelludo son la suma de los EPSP e IPSP de las células nerviosas. [ 23 ] El EEG solo puede medir los potenciales de las células dispuestas en capas organizadas y cuyas dendritas apicales están orientadas perpendicularmente a la superficie de la corteza (como en las células piramidales). [ 23 ] El potencial medido por el EEG es la diferencia entre las partes basal y apical de las neuronas activas que están orientadas de esa manera. [ 23 ] Los EPSP que convergen en las neuronas piramidales a través de fibras aferentes directas que terminan en la parte superior de las dendritas apicales causan un flujo de iones cargados (una corriente) entre puntos con diferentes potenciales dentro y fuera de las neuronas. [ 23 ] Los iones positivos luego entran en la célula siguiendo el gradiente de concentración y carga eléctrica y se propagan al resto de la neurona. [ 23 ] Los EPSP de las dendritas apicales distales crean una corriente que parte de la parte apical más cercana a la sinapsis (donde la magnitud es mayor) hacia el cuerpo celular porque la resistencia a este flujo es menor. [ 23 ] La corriente perpendicular (o radial) a la dendrita apical está acompañada por un campo magnético que se propaga ortogonalmente (o tangencialmente) a la corriente a lo largo del lado extracelular de la membrana celular. [ 23 ] Este conjunto de alteraciones funcionales iónicas y eléctricas genera así los campos de potenciales electromagnéticos o dipolos electromagnéticos. [ 23 ] Estos también pueden definirse como dipolos equivalentes simples. [ 23 ]

Referencias

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