inhibidor de PDE4

Un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 , comúnmente conocido como inhibidor de la PDE4 , es un fármaco que bloquea la acción degradativa de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) sobre el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Pertenece a la familia de los inhibidores de la PDE . Las enzimas de la familia PDE4 son las más frecuentes en las células inmunitarias . Son las principales responsables de la hidrólisis del AMPc tanto en las células inmunitarias como en las del sistema nervioso central. ^{[ 1 ]}

El inhibidor de PDE4 prototípico es el rolipram . Se sabe que los inhibidores de PDE4 poseen efectos procognitivos (incluida la mejora de la memoria a largo plazo ), ^{[ 2 ]} promotores de la vigilia, ^{[ 3 ]} neuroprotectores, ^{[ 4 ] [ 5 ]} y antiinflamatorios. ^{[ 6 ]} En consecuencia, los inhibidores de PDE4 se han investigado como tratamientos para un grupo diverso de diferentes enfermedades, incluidos trastornos del sistema nervioso central como el trastorno depresivo mayor (depresión clínica), trastornos de ansiedad, esquizofrenia , ^{[ 7 ] [ 8 ]} enfermedad de Parkinson , ^{[ 9 ]} enfermedad de Alzheimer , ^{[ 10 ]} esclerosis múltiple , ^{[ 11 ]} trastorno por déficit de atención con hiperactividad , enfermedad de Huntington , accidente cerebrovascular , autismo y afecciones inflamatorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma y artritis reumatoide . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

La inhibición de PDE4D, junto con la inhibición de PDE4A , también parece ser responsable de los efectos antidepresivos de los inhibidores de PDE4. ^{[ 14 ]} De manera similar, la inhibición de PDE4B parece ser necesaria para los efectos antipsicóticos de los inhibidores de PDE4, ^{[ 13 ]} en línea con esta visión, los polimorfismos de PDE4B y la expresión génica alterada en el sistema nervioso central se han asociado con la esquizofrenia y el trastorno bipolar en un estudio post mortem. ^{[ 15 ]} PDE4 también regula la cascada de señalización D ₁ / PKA / DARPP-32 en la corteza frontal , lo que puede contribuir a los efectos antipsicóticos y procognitivos de los inhibidores de PDE4. ^{[ 16 ]} Mientras que PDE4C se expresa principalmente en la periferia y, por lo tanto, puede ser parcialmente responsable de los efectos periféricos de los inhibidores de PDE4 (por ejemplo, sus efectos antiinflamatorios). ^{[ 14 ]} También se sabe que la inhibición de la PDE4 atenúa la búsqueda y el consumo de etanol en ratas, ^{[ 17 ]} lo que sugiere su posible utilidad en el tratamiento de la dependencia del alcohol . De hecho, un experimento ha encontrado que la ingesta de un medicamento oral inhibidor de la PDE4 para la psoriasis ha reducido significativamente el consumo de alcohol en bebedores humanos graves en comparación con aquellos que tomaron el placebo. ^{[ 18 ]} Varias líneas de evidencia diferentes sugieren la utilidad terapéutica en el tratamiento de tumores cerebrales. ^{[ 19 ]}

El desarrollo clínico de los inhibidores de la PDE4 se ha visto obstaculizado por sus potentes efectos eméticos , que parecen estar relacionados con su inhibición de la PDE4D que se expresa en el área postrema . ^{[ 14 ]}

Las náuseas , los vómitos y los efectos secundarios gastrointestinales generales relacionados son los efectos secundarios más frecuentes de los inhibidores de la PDE4. Otros posibles efectos secundarios incluyen infecciones respiratorias y del tracto urinario, que se han detectado con el uso clínico de roflumilast . ^{[ 20 ]}

• Apremilast , un derivado de ftalimida que fue aprobado por la FDA de EE. UU. en marzo de 2014 para su uso como tratamiento para la artritis psoriásica , ^{[ 21 ]} y en septiembre de 2014 para el tratamiento de la psoriasis en placas bajo la marca Otezla . ^{[ 22 ]}
• La cafeína es un inhibidor débil y no selectivo de la PDE. ^{[ 23 ]} Un metabolito de la cafeína, la teofilina, es un inhibidor de la PDE más potente. ^{[ 23 ]}
• Cilomilast , en desarrollo clínico por GlaxoSmithKline para el tratamiento de la EPOC. ^{[ 24 ]}
• Crisaborol (AN2728), un fármaco que contiene boro para el tratamiento tópico de la psoriasis y la dermatitis atópica . ^{[ 25 ] [ 26 ]} Fue aprobado por la FDA el 14 de diciembre de 2016 bajo la marca Eucrisa para el tratamiento de la dermatitis atópica (eccema) leve a moderada en pacientes de 2 años de edad o mayores. ^{[ 27 ]}
• Diazepam , una benzodiazepina ansiolítica, amnésica, hipnótica, sedante y relajante muscular. ^{[ 28 ]}
• Difamilast ^{[ 29 ] [ 30 ]} : inhibidor de la PDE4B
• Drotaverina
• Ensicentrine
• La glaucina , un alcaloide aporfínico , inhibidor de la PDE4 de baja potencia, bloqueador de los canales de calcio , antagonista de la dopamina y modulador alostérico positivo del receptor 5-HT2A , se utiliza como antitusivo en Europa del Este e Islandia.
• Ibudilast es un fármaco neuroprotector y broncodilatador que se utiliza principalmente en el tratamiento del asma y el ictus. Inhibe principalmente la PDE4, pero también muestra una inhibición significativa de otros subtipos de PDE, por lo que actúa como un inhibidor selectivo de la PDE4 o un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa, según la dosis.
• Luteolina , suplemento extraído de cacahuetes y otras plantas que también posee propiedades IGF-1 . ^{[ 31 ]}
• Mesembrenona , un alcaloide de la hierba Sceletium tortuosum (Kanna).
• Mesembrina , un alcaloide presente en Sceletium tortuosum (kanna).
• MRM3379 : inhibidor de PDE4D
• Mufemilast
• Nerandomilast : inhibidor de la PDE4B
• Piclamilast , un inhibidor más potente que el rolipram. ^{[ 32 ]}
• Roflumilast , autorizado para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave en la UE, Rusia y EE. UU. por Merck & Co. bajo los nombres comerciales Daxas ^{[ 20 ]} y Daliresp , y para el tratamiento de la psoriasis en placas bajo la marca Zoryve . ^{[ 33 ]}
• Rolipram , utilizado como herramienta de investigación en estudios farmacológicos.
• Zatolmilast : inhibidor de la PDE4D
• Orismilast : inhibidor dual PDE 4B/4D
• Revamilast : inhibidor de la PDE4B

La enzima PDE4 hidroliza el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) transformándolo en monofosfato de adenosina inactivo (AMPc). La inhibición de la PDE4 bloquea la hidrólisis del AMPc, lo que incrementa sus niveles dentro de las células.

• Desarrollo de análogos de la talidomida
• Forskolina