Citarabina

La citarabina , también conocida como arabinósido de citosina ( ara-C ), es un fármaco quimioterapéutico utilizado para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia mieloide crónica (LMC) y el linfoma no Hodgkin . ^{[ 1 ]} Se administra mediante inyección intravenosa , subcutánea o en el líquido cefalorraquídeo . ^{[ 1 ]} Existe una formulación liposomal para la cual hay evidencia preliminar de mejores resultados en el linfoma que afecta las meninges . ^{[ 1 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , vómitos, diarrea, problemas hepáticos , erupción cutánea, formación de úlceras en la boca y sangrado. ^{[ 1 ]} Otros efectos secundarios graves incluyen pérdida del conocimiento , enfermedad pulmonar y reacciones alérgicas . ^{[ 1 ]} El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. ^{[ 1 ]} La citarabina pertenece a las familias de medicamentos antimetabolitos y análogos de nucleósidos . ^{[ 2 ]} Actúa bloqueando la función de la ADN polimerasa . ^{[ 1 ]}

La citarabina fue patentada en 1960 y aprobada para uso médico en 1969. ^{[ 3 ]} Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 4 ]}

La citarabina se utiliza principalmente en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda , la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y en los linfomas , ^{[ 5 ]} donde es la base de la quimioterapia de inducción .

La citarabina también posee actividad antiviral y se ha utilizado para el tratamiento de la infección generalizada por herpesvirus . Sin embargo, la citarabina no es muy selectiva en este contexto y causa supresión de la médula ósea y otros efectos secundarios graves. Por lo tanto, la ara-C no es un agente antiviral útil en humanos debido a su perfil tóxico. ^{[ 6 ]}

La citarabina también se utiliza en el estudio del sistema nervioso para controlar la proliferación de células gliales en cultivos, ya que la cantidad de células gliales tiene un impacto importante en las neuronas . Recientemente, se informó que la citarabina promueve una diferenciación neuronal robusta y persistente en la línea celular NSC-34, similar a las neuronas motoras. La citarabina es permisiva, prescindible y mayormente irreversible en la preparación de las células NSC-34 para la iniciación y regeneración de neuritas después del desalojo mecánico. ^{[ 7 ]}

Una de las toxicidades únicas de la citarabina es la toxicidad cerebelosa cuando se administra en dosis altas, que puede provocar ataxia . La citarabina puede causar granulocitopenia y otras alteraciones en las defensas del organismo, lo que puede provocar infecciones, y trombocitopenia , que puede provocar hemorragias .

Toxicidad: pancreatitis , leucopenia , trombocitopenia, anemia , trastornos gastrointestinales, estomatitis , conjuntivitis , neumonitis , fiebre y dermatitis , eritrodisestesia palmoplantar . Raramente, se ha informado mielopatía tras la administración intratecal frecuente o en dosis altas de Ara-C. ^{[ 8 ]}

Cuando se utiliza en protocolos designados como de dosis altas, la citarabina puede causar disfunción cerebral y cerebelosa, toxicidad ocular, toxicidad pulmonar, ulceración gastrointestinal grave y neuropatía periférica (rara).

Para prevenir los efectos secundarios y mejorar la eficacia terapéutica, se han evaluado diversos derivados de estos fármacos (incluidos aminoácidos, péptidos, ácidos grasos y fosfatos), así como diferentes sistemas de administración. ^{[ 9 ]}

La citosina arabinósido combina una base de citosina con un azúcar de arabinosa . Es un agente antimetabólico con el nombre químico de 1β-arabinofuranosilcitosina . Ciertas esponjas , donde se encontraron originalmente compuestos similares, utilizan azúcares de arabinósido para la defensa química. ^{[ 10 ]} La citosina arabinósido es lo suficientemente similar a la desoxicitidina humana como para incorporarse al ADN humano, pero lo suficientemente diferente como para matar la célula. La citosina arabinósido interfiere con la síntesis de ADN. Su modo de acción se debe a su rápida conversión en citosina arabinósido trifosfato , que daña el ADN cuando el ciclo celular se detiene en la fase S (síntesis de ADN). Por lo tanto, las células que se dividen rápidamente, que requieren replicación de ADN para la mitosis , son las más afectadas. La citosina arabinósido también inhibe tanto las ADN ^{[ 11 ]} como las ARN polimerasas y las enzimas nucleótido reductasas necesarias para la síntesis de ADN. La citarabina es el primero de una serie de fármacos contra el cáncer que alteraron el componente de azúcar de los nucleósidos . Otros fármacos contra el cáncer modifican la base. ^{[ 12 ]}

La citarabina se administra frecuentemente mediante infusión intravenosa continua, la cual sigue una eliminación bifásica: una tasa de eliminación inicial rápida seguida de una tasa más lenta del análogo. ^{[ 13 ]} La citarabina es transportada al interior de la célula principalmente por hENT-1. ^{[ 14 ]} Posteriormente, es monofosforilada por la desoxicitidina quinasa y finalmente se convierte en citarabina-5'-trifosfato, que es el metabolito activo que se incorpora al ADN durante la síntesis de ADN.

Se han descrito varios mecanismos de resistencia. ^{[ 15 ]} La citarabina es rápidamente desaminada por la citidina desaminasa en el suero, transformándose en el derivado inactivo de uracilo. El citarabina-5'-monofosfato es desaminado por la desoxicitidilato desaminasa, dando lugar al análogo inactivo uridina-5'-monofosfato. ^{[ 16 ]} El citarabina-5'-trifosfato es un sustrato de SAMHD1 . ^{[ 17 ]} Además, se ha demostrado que SAMHD1 limita la eficacia de la citarabina en pacientes. ^{[ 18 ]}

Cuando se utiliza como antiviral , el citarabina-5'-trifosfato actúa inhibiendo la síntesis de ADN viral. ^{[ 19 ]} La citarabina es capaz de inhibir la replicación del virus del herpes y del virus vaccinia en células durante el cultivo de tejidos. Sin embargo, el tratamiento con citarabina solo fue eficaz contra la infección por herpesvirus en un modelo murino.

En ratones, el Ara-CTP (citarabina-5'-trifosfato) bloquea la consolidación de la memoria, pero no la memoria a corto plazo, de un evento de condicionamiento de miedo contextual. ^{[ 20 ]} Se propuso que el bloqueo de la consolidación de la memoria se debía a la inhibición por parte del Ara-CTP de la vía de unión de extremos no homólogos del ADN. ^{[ 20 ]} Por lo tanto, la rotura transitoria del ADN seguida de la unión de extremos no homólogos parecen ser pasos necesarios en la formación de una memoria a largo plazo de un evento.

El aislamiento de nucleótidos que contienen arabinosa de la esponja caribeña Cryptotheca crypta (ahora Tectitethya crypta ), junto con la constatación de que estos compuestos podrían actuar como terminadores de la cadena de síntesis de ADN, llevó a la exploración de estos nuevos nucleótidos como posibles terapias anticancerígenas. ^{[ 21 ]} La citarabina fue sintetizada por primera vez en 1959 por Richard Walwick, Walden Roberts y Charles Dekker en la Universidad de California, Berkeley . ^{[ 22 ]}

Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en junio de 1969, y fue comercializado inicialmente en los EE. UU. por Upjohn bajo la marca Cytosar-U. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

También se conoce como ara-C (arabinofuranosilcitidina). ^{[ 25 ]}

• Citosar-U
• Tarabina PFS (Pfizer)
• Depocyt ( formulación liposomal de mayor duración )
• AraC