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Arketamina

La arketamina (nombres en clave de desarrollo PCN-101 , HR-071603 ), también conocida como ( R )-ketamina o ( R )-( − )-ketamina , es el enantiómero ( R )-( − ) de la ketamina ....

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La arketamina (nombres en clave de desarrollo PCN-101 , HR-071603 ), también conocida como ( R )-ketamina o ( R )-( − )-ketamina , es el enantiómero ( R )-( − ) de la ketamina . [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] De manera similar a la ketamina racémica y la esketamina , el enantiómero ( S )-(+) de la ketamina, la arketamina es biológicamente activa ; sin embargo, es menos potente como antagonista del receptor NMDA y anestésico y, por lo tanto, nunca ha sido aprobada ni comercializada para uso clínico como un fármaco enantiopuro . [ 3 ] [ 5 ] La arketamina se encuentra actualmente en desarrollo clínico como un nuevo antidepresivo . [ 6 ] [ 7 ]

En relación con la esketamina, la arketamina posee una afinidad de 4 a 5 veces menor por el sitio PCP del receptor NMDA . [ 4 ] [ 8 ] En consecuencia, la arketamina es significativamente menos potente que la ketamina racémica y especialmente que la esketamina en términos de efectos anestésicos , analgésicos y sedantes - hipnóticos . [ 8 ] La ketamina racémica tiene una afinidad débil por el receptor sigma , donde actúa como agonista , mientras que la esketamina se une de manera insignificante a este receptor, por lo que la actividad del receptor sigma de la ketamina racémica reside en la arketamina. [ 9 ] Se sugirió que esta acción de la arketamina puede desempeñar un papel en los efectos alucinógenos de la ketamina racémica y que puede ser responsable de la disminución del umbral convulsivo observado con la ketamina racémica. [ 9 ] Sin embargo, varios estudios posteriores han indicado que la esketamina tiene más probabilidades de inducir eventos disociativos, [ 10 ] [ 11 ] mientras que estudios en pacientes sometidos a terapia electroconvulsiva sugirieron que la esketamina es un potente inductor de convulsiones. [ 12 ] La esketamina inhibe el transportador de dopamina aproximadamente 8 veces más potentemente que la arketamina, y por lo tanto es aproximadamente 8 veces más potente como inhibidor de la recaptación de dopamina . [ 13 ] La arketamina y la esketamina poseen una potencia similar para la interacción con los receptores muscarínicos de acetilcolina . [ 14 ]

Nuevo antidepresivo

La arketamina parece ser más eficaz como antidepresivo de acción rápida que la esketamina en la investigación preclínica . [ 15 ]

En estudios con roedores , la esketamina produjo hiperlocomoción , déficits en la inhibición prepulso y efectos gratificantes , mientras que la arketamina no lo hizo, de acuerdo con su menor potencia como antagonista del receptor NMDA e inhibidor de la recaptación de dopamina. [ 16 ] Por lo tanto, la arketamina podría tener una menor propensión a producir efectos psicotomiméticos y un menor potencial de abuso , además de una eficacia antidepresiva superior. [ 16 ]

Un estudio realizado en ratones encontró que la actividad antidepresiva de la ketamina no se debe a la inhibición del NMDAR por parte de la ketamina, sino a la activación sostenida de un receptor de glutamato diferente, el receptor AMPA , por un metabolito, la (2R,6R) -hidroxinorketamina ; hasta 2017 se desconocía si esto ocurría en humanos. [ 17 ] [ 18 ] La arketamina es un agonista del receptor AMPA . [ 19 ]

Paradójicamente, la arketamina muestra efectos antidepresivos rápidos, mayores y más duraderos en modelos animales de depresión en comparación con la esketamina. [ 15 ] [ 20 ] [ 16 ] Se ha sugerido que esto puede deberse a la posibilidad de diferentes actividades de la arketamina y la esketamina y sus respectivos metabolitos en el receptor nicotínico α 7 , ya que la norketamina y la hidroxinorketamina son potentes antagonistas de este receptor y los marcadores de posibles efectos antidepresivos rápidos (específicamente, el aumento de la función de la diana de rapamicina en mamíferos ) se correlacionan estrechamente con su afinidad por él. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Sin embargo, el panorama no está claro y también se han implicado otros mecanismos. [ 16 ]

Desarrollo clínico

En noviembre de 2019, la arketamina se encontraba en desarrollo para el tratamiento de la depresión bajo los nombres en clave de desarrollo PCN-101 por Perception Neuroscience en Estados Unidos y HR-071603 por Jiangsu Hengrui Medicine en China . [ 24 ] [ 6 ] [ 7 ] La arketamina no logró demostrar eficacia antidepresiva en un ensayo clínico controlado de fase 2a . [ 25 ] [ 26 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ "Ley sobre el uso indebido de drogas de 1971 : Anexo 2" , legislation.gov.uk , Archivos Nacionales , 1971 c. 38 (sch. 2)
  2. ↑ "Reglamento sobre el uso indebido de drogas de 2001 : Anexo 2" , legislation.gov.uk , Archivos Nacionales , SI 2001/3998 (sch. 2)
  3. 1 2 Ganellin CR, Triggle DJ (21 de noviembre de 1996). Diccionario de agentes farmacológicos . CRC Press. págs. 1188–. ISBN  978-0-412-46630-4.
  4. 1 2 Yew DT (6 de marzo de 2015). Ketamina: Uso y abuso . Taylor & Francis. págs. 269–. ISBN  978-1-4665-8340-5.
  5. 1 2 Singh JB, Fedgchin M, Daly E, Xi L, Melman C, De Bruecker G, et al. (septiembre de 2016). "Esketamina intravenosa en la depresión resistente al tratamiento en adultos: un estudio doble ciego, doble aleatorizado y controlado con placebo" . Biological Psychiatry . 80 (6): 424– 431. doi : 10.1016/j.biopsych.2015.10.018 . PMID 26707087 .  
  6. 1 2 Hashimoto K (octubre de 2019). "Ketamina, un antidepresivo de acción rápida, sus metabolitos y otros candidatos: una visión histórica y perspectivas futuras" . Psychiatry and Clinical Neurosciences . 73 (10): 613– 627. doi : 10.1111/pcn.12902 . PMC 6851782. PMID 31215725 .  
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  8. 1 2 Barash P, Cullen BF, Stoelting RK, Cahalan M, Stock MC, Ortega R (28 de marzo de 2012). Anestesia clínica . Lippincott Williams & Wilkins. págs. 456–. ISBN  978-1-4511-4795-7.
  9. 1 2 Verster JC, Brady K, Galanter M, Conrod P, eds. (6 de julio de 2012). Abuso de drogas y adicción en enfermedades médicas: causas, consecuencias y tratamiento . Springer Science & Business Media. págs. 205–. ISBN  978-1-4614-3375-0.
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  26. ↑ "atai Life Sciences anuncia los resultados del ensayo de fase 2a de PCN-101 (R-ketamina) para la depresión resistente al tratamiento" . atai Life Sciences . 9 de enero de 2023. Archivado del original el 5 de agosto de 2024. Consultado el 23 de octubre de 2024 .